IL1-TRAP, Rilonacept, u ​​systémové sklerózy

Přehled systémové sklerózy

Sklerodermie, také známá jako systémová skleróza (SSc), je multisystémové onemocnění postihující kůži a ještě více jiné tkáně, běžně včetně kloubů, svalů, plic, gastrointestinálního traktu a ledvin. Je to jedna ze skupiny onemocnění, u kterých je fibróza spojena s dysfunkcí orgánů. Fibróza může postihnout játra (Lefton a kol., 2009; Pinzani a kol., 2005), plíce (Frankel a Schwarz, 2009), ledviny (Schnaper, 2005) a méně často další orgány, což představuje konečnou společnou cestu k orgánu. dysfunkce. U SSc je rozšířená tkáňová fibróza, která různě postihuje kůži, plíce a gastrointestinální trakt.

Ačkoli SSc může postihnout téměř jakoukoli část těla, kožní onemocnění je nejkonzistentnějším klinickým projevem. Kožní onemocnění obvykle začíná na rukou edematózní fází otoku rukou, která trvá jeden až několik měsíců. Kůže pak postupně ztlušťuje a připojuje se k podkladovým tkáním. U difuzního kožního SSc (dcSSc) se ztluštění kůže, indurace a uvazování typicky rozprostírají proximálně nahoru po paži a mohou zahrnovat trup, břicho, obličej a nohy. Pacienti s omezeným kožním SSc (lcSSc) mají kožní onemocnění omezené na oblast pod loktem, obličej a krk, jakož i další charakteristické klinické rysy. Kožní patologie SSc (difuzní a ohraničený kožní SSc) vykazuje fibrózu a variabilní perivaskulární lymfocytární infiltraci v hluboké retikulární dermis.

SSc ovlivňuje mnoho dalších tělesných systémů. Nejzávažnější komplikace jsou pozorovány častěji u dcSSc se značnou morbiditou a mortalitou (Steen a Medsger, 2000). Plicní onemocnění se projevuje jako intersticiální fibróza nebo plicní arteriální hypertenze (PAH, častější u lcSSc). Plicní onemocnění zůstává hlavní příčinou úmrtí mezi pacienty se SSc. Gastrointestinální onemocnění primárně vyplývá z dysmotility. V jícnu a žaludku to nejčastěji vede k ezofagitidě. V tenkém a tlustém střevě to nejčastěji vede k zácpě, neprůchodnosti střev a/nebo podvýživě. Onemocnění ledvin se primárně projevuje jako akcelerovaná hypertenze a renální insuficience. Inhibitory angiotenze konvertujícího enzymu jsou obecně i když ne jednotně účinné pro léčbu tohoto projevu, který dříve vedl k významné úmrtnosti.

Mezi další důležité klinické projevy patří chladem indukované vazospastické onemocnění končetin (Raynaudův fenomén) a vředy na prstech. SSc může mít i kardiální projevy. Perikarditida je nejčastějším srdečním projevem. Častá je subklinická perikarditida s příležitostně se vyvíjejícími velkými výpotky. Postižení myokardu s fibrózou myokardu nízkého stupně je relativně časté, ale nemá často klinický význam (Follansbee et al., 1985). Fibróza se nejčastěji projevuje jako výskyt septálního infarktu na EKG u pacientů s normálními koronárními tepnami nebo jako zpoždění komorového vedení. Fibróza myokardu občas vede k srdečnímu selhání. Srdeční arytmie jsou pozorovány u ~5 % pacientů se SSc. Nejběžnější jsou síňové nebo ventrikulární ektopie, které obecně nejsou spojeny s vážnějšími poruchami rytmu. Poruchy perfuze thalia jsou však spojeny s náhlou srdeční smrtí (Steen et al., 1996).

Současná léčba SSc je omezená (Steen, 2001). U většiny projevů onemocnění je léčba primárně symptomatická a obecně nedostatečná. Výjimkou je onemocnění ledvin, sklerodermická renální krize, kdysi hlavní příčina mortality u pacientů se SSc, může být často úspěšně léčena inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Plicní komplikace nyní představují hlavní příčinu mortality. Cyklofosfamid poskytuje určitý přínos u pacientů s intersticiální plicní nemocí (ILD), nejsmrtelnější komplikací SSc. Účinek tohoto činidla na intersticiální plicní onemocnění související se SSc je však mírný a přechodný (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Plicní arteriální hypertenze (PAH) také vede ke značné mortalitě u pacientů se SSc. PAH může reagovat na vazodilatátory, jako je epoprostanol a bosentan, ale odpovědi jsou často neúplné a mortalita je stále vysoká (Badesch et al., 2009). Hypomotilita střev také vede ke značné morbiditě a někdy i úmrtnosti. Hypomotilita jícnu se léčí, často neúspěšně, pomocí činidel podporujících motilitu a kyseliny blokující. Dysmotilita dolního střeva a její komplikace jsou ještě obtížněji léčitelné promotory, které u některých pacientů poskytují mírnou úlevu, a antibiotiky pomáhajícími v případech přerůstání tenkého střeva. Existují tedy omezené terapeutické alternativy pro pacienty se SSc, kteří čelí progresivnímu onemocnění plic nebo střev.

Fibróza kůže, charakteristický rys SSc, zůstává bez účinné léčby. Přestože kožní změny u SSc nejsou příčinou úmrtnosti, způsobují značnou morbiditu, mohou odrážet podobné patologické procesy, jaké se vyskytují ve střevě a plicích, vysoce korelují s prognózou a progresí onemocnění v jiných orgánových systémech a mohou být reprodukovatelně hodnoceny testování kožního skóre. Kožní onemocnění je zvláště zajímavé pro hodnocení v klinických studiích, protože je snadno bioptické, a lze tak opakovaně hodnotit patologické změny během klinických studií (Lafyatis et al., 2009).

Součástí obtíží při hledání účinné léčby SSc byla pokračující nejistota ohledně toho, co iniciuje patogenezi. Příčina manifestace onemocnění u SSc zůstává nejasná, ačkoli byla pokročila tři hlavní patofyziologická vysvětlení. Prominentní patologické změny v dermální a plicní tkáni vykazují fibrózu, což naznačuje abnormality v ukládání matrice. Cévní onemocnění, které má za následek sklerodermickou renální krizi, digitální ischemii a plicní hypertenzi svědčí pro dysfunkci vaskulárního endotelu. Autoprotilátky v sérech pacientů se SSc naznačují, že imunitní dysfunkce a autoimunita mohou přispět k onemocnění nebo způsobit onemocnění. Různé patologické rysy v různých orgánech poskytly podporu pro každý z těchto mechanismů, ale nebylo objasněno, který je nejdůležitější v celkové patogenezi.

Pozadí: IL-1 Odůvodnění pro blokování IL-1 u systémové sklerózy: Inflammasom a fibróza Několik pozorování implikovalo IL-1 ve fibrotických onemocněních a SSc. Expozice křemičitému prachu v prostředí nebo v zaměstnání vede k fibróze (Cohen et al., 2008) a je spojována s SSc (Rustin et al., 1990). V poslední době několik skupin ukázalo na myších modelech, že křemičitý prach aktivuje zánět a fibrózu prostřednictvím zánětlivého nádoru (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). Aktivace inflammasomu také přispívá k poškození plic vyvolanému bleomycinem (Gasse et al., 2007).

Rilonacept blokuje signalizaci IL-1β tím, že působí jako rozpustný návnadový receptor, který váže IL-1β a zabraňuje jeho interakci s buněčnými povrchovými receptory. Rilonacept také váže IL-1α a antagonistu IL-1 receptoru (IL-1ra) se sníženou afinitou.

Odůvodnění Rilonaceptu V této studii SSc představuje zvláštní problémy pro vývoj terapií kvůli heterogennímu klinickému obrazu, variabilitě progrese onemocnění a obtížnosti kvantifikovat rozsah onemocnění. Variabilita progrese onemocnění představuje zvláštní výzvu pro rozhodování o tom, koho léčit, což vede k nadměrné léčbě pacientů a také k nesprávné interpretaci otevřených studií. Tato heterogenita progrese onemocnění si také vyžádala nábor relativně velkého počtu pacientů do klinických studií, z nichž mnozí měli kožní onemocnění, které se spontánně stabilizuje nebo zlepší (Amjadi et al., 2009).

Účel/cíle

Tato studie bude využívat 4genový biomarker kožního onemocnění jako primární výsledek účinnosti v krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii rilonaceptu, která má poskytnout předběžná data pro větší studii. Změna v kožním skóre 4genového biomarkeru SSc ode dne 0 do dne 42 nebo posledního přeneseného pozorování (LOCF) bude měřena jak u pacientů léčených rilanoceptem, tak u pacientů s placebem a skóre bude porovnáno. Tyto genové biomarkery by měly v budoucnu poskytnout silnou náhradu pro takové studie, a pokud je IL-1 skutečně cytokinem vedoucím k fibróze u tohoto onemocnění, poskytnout vysoce významný začátek k nalezení terapeutika pro SSc, které by poprvé mohlo dramaticky ovlivnit fibróza. Ústřední hypotézou této studie je, že inhibice IL-1 bude downregulovat 4genový biomarker během relativně krátkého časového období, mnohem kratšího, než je historicky považováno za nezbytné pro pozorování změn v MRSS. Vstupní kritéria budou zahrnovat nedávný nástup dcSSc, protože toto je populace s největší pravděpodobností progresivní kožní onemocnění a také populace zkoumaná v předchozích studiích ukazujících korelace mezi MRSS a 4genovým biomarkerem.

Sekundární výsledky budou zahrnovat další ověřená měření aktivity onemocnění SSc. Během studie bude sledován MRSS, dotazník pro hodnocení zdraví SSc (SHAQ), který zahrnuje dotazník pro hodnocení zdraví (HAQ) a specifická SSc, pacientova vizuální analogová stupnice (VAS) pro orgánově specifické postižení. Několik studií naznačuje, že SHAQ přesně měří aktivitu onemocnění a může detekovat menší změny ve zdravotním stavu. Tato studie bude také testovat účinek rilonaceptu na globální expresi kožních genů pomocí mikročipových analýz kožních biopsií. Kromě toho budou před a po léčbě testovány sérové ​​biomarkery aktivity onemocnění SSc (COMP, THS-1 a IFI44) a biomarker inflammasomové aktivace (CRP). Změna skóre MRSS, skóre SHAQ, skóre kožních myofibroblastů, genové exprese, CRP a sérových biomarkerů ode dne 0 do dne 52 bude porovnána mezi pacienty léčenými rilanoceptem a pacienty léčenými placebem.