系统性硬化症中的 IL1-TRAP，Rilonacept

系统性硬化症概述

硬皮病，也称为系统性硬化症 (SSc)，是一种多系统疾病，影响皮肤，更易影响其他组织，通常包括关节、肌肉、肺、胃肠道和肾脏。 它是纤维化与器官功能障碍相关的一组疾病之一。 纤维化可累及肝脏（Lefton 等人，2009 年；Pinzani 等人，2005 年）、肺（Frankel 和 Schwarz，2009 年）、肾脏（Schnaper，2005 年），以及较少见的其他器官，代表通向器官的最终共同途径功能障碍。 在 SSc 中，组织纤维化很普遍，不同程度地涉及皮肤、肺和胃肠道。

尽管 SSc 几乎可以影响身体的任何部位，但皮肤病是最一致的临床表现。 皮肤病通常始于手部，伴有持续一到几个月的手部肿胀水肿期。 然后皮肤逐渐变厚并束缚在下面的组织上。 在弥漫性皮肤 SSc (dcSSc) 中，皮肤增厚、硬化和束缚通常向上臂近端延伸，并可能累及躯干、腹部、面部和腿部。 局限性皮肤 SSc (lcSSc) 患者的皮肤病仅限于肘部以下、面部和颈部以及其他特征性临床特征。 SSc 皮肤病理学（弥漫性和局限性皮肤 SSc）显示深层网状真皮中的纤维化和可变的血管周围淋巴细胞浸润。

SSc 会影响其他多个身体系统。 大多数严重并发症在 dcSSc 中更常见，具有相当高的发病率和死亡率（Steen 和 Medsger，2000）。 肺部疾病表现为间质纤维化或肺动脉高压（PAH，在 lcSSc 中更常见）。 肺部疾病仍然是 SSc 患者死亡的主要原因。 胃肠道疾病主要由运动障碍引起。 在食道和胃中，这最常导致食道炎。 在小肠和大肠中，这最常导致便秘、肠梗阻和/或营养不良。 肾脏疾病主要表现为加速性高血压和肾功能不全。 血管紧张素转换酶抑制剂通常对治疗这种表现有效但并不统一，这种表现以前会导致显着的死亡率。

其他重要的临床表现包括冷诱发的四肢血管痉挛性疾病（雷诺现象）和指端溃疡。 SSc 也可能有心脏表现。 心包炎是最常见的心脏表现。 亚临床心包炎常见，偶有大量积液。 伴有低度心肌纤维化的心肌受累相对常见，但并不经常具有临床重要性（Follansbee 等，1985）。 纤维化最常表现为正常冠状动脉患者心电图上出现间隔梗塞模式，或表现为心室传导延迟。 偶尔心肌纤维化会导致心力衰竭。 约 5% 的 SSc 患者出现心律失常。 最常见的是心房或心室异搏，通常与更严重的节律紊乱无关。 然而，铊灌注缺陷与心源性猝死有关（Steen 等，1996）。

目前对 SSc 的治疗是有限的 (Steen, 2001)。 对于大多数疾病表现，治疗主要是对症治疗，通常是不充分的。 肾脏疾病除外，硬皮病肾危象曾经是 SSc 患者死亡的主要原因，但通常可以用血管紧张素转换酶抑制剂成功治疗。 肺部并发症现在是导致死亡的主要原因。 环磷酰胺为患有间质性肺病 (ILD) 的患者提供了一些益处，这是 SSc 最致命的并发症。 然而，该药物对 SSc 相关 ILD 的影响是适度且短暂的（Tashkin 等人，2006 年；Tashkin 等人，2007 年）。 肺动脉高压 (PAH) 也会导致 SSc 患者相当大的死亡率。 PAH 可能对依前列醇和波生坦等血管扩张剂有反应，但通常反应不完全且死亡率仍然很高（Badesch 等人，2009 年）。 肠动力不足也会导致相当大的发病率，有时甚至导致死亡率。 食管动力不足的治疗常常没有成功，使用促动力剂和酸阻滞剂。 下肠运动障碍及其并发症甚至更难治疗，使用促动力剂可以适度缓解一些患者的症状，而抗生素则有助于小肠过度生长。 因此，对于面临进行性肺病或肠病的 SSc 患者，治疗选择有限。

皮肤纤维化是 SSc 的标志性特征，但仍未得到有效治疗。 虽然 SSc 的皮肤变化不是死亡原因，但它们会导致相当大的发病率，可能反映出与肠道和肺部发生的病理过程相似的病理过程，与其他器官系统的预后和疾病进展高度相关，并且可以通过皮肤评分测试。 皮肤病在临床试验中的评估特别受关注，因为它很容易进行活组织检查，因此可以在临床试验期间重复评估病理变化（Lafyatis 等人，2009）。

寻找 SSc 有效治疗方法的部分困难是关于什么引发发病机制的持续不确定性。 SSc 疾病表现的原因仍然不清楚，尽管已经提出了三种主要的病理生理学解释。 真皮和肺组织的显着病理变化显示纤维化，表明基质沉积异常。 导致硬皮病肾危象、指端缺血和肺动脉高压的血管疾病提示血管内皮功能障碍。 SSc 患者血清中的自身抗体表明免疫功能障碍和自身免疫可能导致或导致疾病。 不同器官的不同病理特征为这些机制中的每一种提供了支持，但并未阐明哪种机制在总体发病机制中最重要。

背景：IL-1 在系统性硬化症中阻断 IL-1 的基本原理：炎性体和纤维化 多项观察表明 IL-1 与纤维化疾病和 SSc 相关。 二氧化硅粉尘的环境或职业暴露会导致纤维化（Cohen 等人，2008 年），并且与 SSc 相关（Rustin 等人，1990 年）。 最近，几个研究小组在小鼠模型中表明，硅尘通过炎性体激活炎症和纤维化（Cassel 等人，2008 年；Hornung 等人，2008 年）。 炎性体的激活也有助于博来霉素诱导的肺损伤 (Gasse et al., 2007)。

Rilonacept 通过充当结合 IL-1β 并阻止其与细胞表面受体相互作用的可溶性诱饵受体来阻断 IL-1β 信号传导。 Rilonacept 还以降低的亲和力结合 IL-1α 和 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1ra)。

本研究中 Rilonacept 的基本原理 由于异质性临床表现、疾病进展的可变性和量化疾病程度的困难，SSc 提出了开发治疗的特殊问题。 疾病进展的可变性对决定治疗对象提出了特殊挑战，导致患者过度治疗以及对开放标签试验的误解。 这种疾病进展的异质性还需要招募相对大量的患者参与临床试验，其中许多患者患有皮肤病，这些疾病会自发地稳定或改善（Amjadi 等人，2009 年）。

目的/目标

本研究将利用皮肤病的 4 基因生物标志物作为利诺西普短期安慰剂对照临床试验的主要疗效结果，旨在为更大规模的试验提供初步数据。 4 基因 SSc 生物标志物皮肤评分从第 0 天到第 42 天或最后一次观察结转 (LOCF) 的变化将在接受利兰西普治疗的患者和安慰剂患者中进行测量，并将对评分进行比较。 这些基因生物标志物应该为未来的此类试验提供强有力的替代品，如果 IL-1 确实是导致这种疾病纤维化的细胞因子，那么将为寻找 SSc 的治疗方法提供一个非常重要的开端，这种方法可能首次显着影响纤维化。 该研究的中心假设是 IL-1 抑制会在相对较短的时间内下调 4 基因生物标志物，比历史上认为观察 MRSS 变化所需的时间短得多。 进入标准将包括最近发作的 dcSSc，因为这是最有可能表现出进行性皮肤病的人群，以及在之前的研究中检查的人群，显示 MRSS 与 4 基因生物标志物之间的相关性。

次要结果将包括其他经验证的 SSc 疾病活动性测量。 MRSS、SSc 健康评估问卷 (SHAQ)，其中包括健康评估问卷 (HAQ) 和 SSc 特定的患者视觉模拟量表 (VAS)，用于器官特异性受累，将在试验期间进行跟踪。 几项研究表明，SHAQ 可以准确测量疾病活动，并可能检测到健康状况的较小变化。 这项研究还将使用皮肤活检的微阵列分析来测试利诺西普对整体皮肤基因表达的影响。 此外，还将在治疗前后检测 SSc 疾病活动的血清生物标志物（COMP、THS-1 和 IFI44）和炎性体激活（CRP）的生物标志物。 MRSS 评分、SHAQ 评分、皮肤肌成纤维细胞评分、基因表达、CRP 和血清生物标志物从第 0 天到第 52 天的变化将在 rilanocept 治疗的患者和安慰剂治疗的患者之间进行比较。