IL1-TRAP, Rilonacept, vid systemisk skleros

Översikt över systemisk skleros

Sklerodermi, även känd som systemisk skleros (SSc), är en multisystemsjukdom som drabbar hud och, mer varierande, andra vävnader, vanligen inklusive leder, muskler, lungor, mag-tarmkanalen och njurar. Det är en av en grupp sjukdomar där fibros är förknippat med organdysfunktion. Fibros kan involvera levern (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), lungor (Frankel och Schwarz, 2009), njurar (Schnaper, 2005) och mindre vanligt andra organ, vilket representerar en sista gemensam väg till organ dysfunktion. I SSc-vävnad är fibros utbredd och involverar varierande hud, lungor och mag-tarmkanalen.

Även om SSc kan påverka nästan vilken del av kroppen som helst, är hudsjukdom den mest konsekventa kliniska manifestationen. Hudsjukdom börjar vanligtvis i händerna med en ödematös fas av handsvullnad som varar en till flera månader. Huden tjocknar sedan successivt och binder till underliggande vävnader. Vid diffus kutan SSc (dcSSc) sträcker sig hudförtjockning, induration och tjuder typiskt proximalt uppåt armen och kan involvera bålen, buken, ansiktet och benen. Patienter med begränsad kutan SSc (lcSSc) har hudsjukdom begränsad till under armbågen och ansikte och hals samt andra karakteristiska kliniska egenskaper. SSc hudpatologi (diffus och begränsad kutan SSc) visar fibros och variabel perivaskulär lymfocytinfiltration i den djupa retikulära dermis.

SSc påverkar flera andra kroppssystem. De allvarligaste komplikationerna ses oftare i dcSSc med betydande sjuklighet och mortalitet (Steen och Medsger, 2000). Lungsjukdom visar sig som interstitiell fibros eller pulmonell arteriell hypertension (PAH, vanligare vid lcSSc). Lungsjukdom är fortfarande den vanligaste dödsorsaken bland SSc-patienter. Gastrointestinala sjukdomar beror främst på dysmotilitet. I matstrupen och magsäcken leder detta oftast till esofagit. I tunn- och tjocktarmen leder detta oftast till förstoppning, tarmobstruktion och/eller undernäring. Njursjukdom visar sig främst som accelererad hypertoni och njurinsufficiens. Angiotensionsomvandlande enzyminhibitorer är i allmänhet men inte enhetligt effektiva för att behandla denna manifestation, som tidigare ledde till betydande dödlighet.

Andra viktiga kliniska manifestationer inkluderar förkylningsinducerad vasospastisk sjukdom i extremiteter (Raynauds fenomen) och digitala sår. SSc kan också ha hjärtmanifestationer. Perikardit är den vanligaste hjärtmanifestationen. Subklinisk perikardit är vanligt med stora utgjutningar som utvecklas ibland. Myokardinblandning med låggradig myokardfibros är relativt vanlig, men inte ofta av klinisk betydelse (Follansbee et al., 1985). Fibros manifesterar sig oftast som uppkomsten av ett septuminfarktmönster på EKG hos patienter med normala kranskärl, eller som ventrikulär ledningsfördröjning. Ibland leder myokardfibros till hjärtsvikt. Hjärtarytmier ses hos ~5% av patienterna med SSc. Vanligast är atriell eller ventrikulär ektopi, i allmänhet inte förknippad med allvarligare rytmrubbningar. Talliumperfusionsdefekter är emellertid associerade med plötslig hjärtdöd (Steen et al., 1996).

Nuvarande behandling för SSc är begränsad (Steen, 2001). För de flesta sjukdomsmanifestationer är behandlingen i första hand symtomatisk och generellt otillräcklig. Undantaget är njursjukdom, sklerodermi njurkris, en gång en viktig dödsorsak hos SSc-patienter, kan ofta behandlas framgångsrikt med angiotensinomvandlande enzymhämmare. Lungkomplikationer utgör nu den största dödsorsaken. Cyklofosfamid ger vissa fördelar hos patienter med interstitiell lungsjukdom (ILD), den mest dödliga komplikationen av SSc. Effekten av detta medel på SSc-associerad ILD är dock blygsam och övergående (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Pulmonell arteriell hypertension (PAH) leder också till betydande dödlighet hos SSc-patienter. PAH kan svara på vasodilatorer som epoprostanol och bosentan, men ofta är svaren ofullständiga och dödligheten fortfarande hög (Badesch et al., 2009). Tarmhypomotilitet leder också till betydande sjuklighet och ibland dödlighet. Esofageal hypomotilitet behandlas, ofta utan framgång, med pro-motilitet och syrablockerande medel. Dysmotilitet i nedre tarmen och dess komplikationer är ännu svårare att behandla med promotoriska medel som ger blygsam lindring hos vissa patienter och antibiotika som hjälper vid överväxt av tunntarmen. Det finns således begränsade terapeutiska alternativ för SSc-patienter som står inför progressiv lung- eller tarmsjukdom.

Hudfibros, kännetecknet för SSc förblir utan effektiv behandling. Även om hudförändringar i SSc inte är en orsak till dödlighet, orsakar de avsevärd sjuklighet, kan återspegla liknande patologiska processer som de som sker i tarm och lungor, korrelerar starkt med prognos och sjukdomsprogression i andra organsystem, och kan reproducerbart bedömas av hudpoängtestning. Hudsjukdom är av särskilt intresse för utvärdering i kliniska prövningar eftersom den lätt biopsieras och därmed kan upprepade gånger bedömas för patologiska förändringar under kliniska prövningar (Lafyatis et al., 2009).

En del av svårigheten att hitta effektiva behandlingar för SSc har varit en fortsatt osäkerhet om vad som initierar patogenes. Orsaken till sjukdomsmanifestationer i SSc förblir oklar, även om tre stora patofysiologiska förklaringar har kommit fram. Framträdande patologiska förändringar i dermala och pulmonella vävnader visar fibros, vilket tyder på abnormiteter i matrisavsättning. Vaskulär sjukdom, som resulterar i sklerodermi, njurkris, digital ischemi och pulmonell hypertoni tyder på dysfunktion av det vaskulära endotelet. Autoantikroppar i SSc-patientserum tyder på att immundysfunktion och autoimmunitet kan bidra till eller orsaka sjukdom. De olika patologiska egenskaperna i olika organ har gett stöd för var och en av dessa mekanismer, men inte klarlagt vilken som är viktigast i den övergripande patogenesen.

Bakgrund: IL-1 Skäl för att blockera IL-1 vid systemisk skleros: Inflammasomen och fibrosen Flera observationer har implicerat IL-1 i fibrotiska sjukdomar och SSc. Miljö- eller yrkesexponering för kiseldioxiddamm leder till fibros (Cohen et al., 2008) och har associerats med SSc (Rustin et al., 1990). Nyligen har flera grupper visat i murina modeller att kiseldioxiddamm aktiverar inflammation och fibros genom inflammasomen (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). Aktivering av inflammasomen bidrar också till bleomycin-inducerad lungskada (Gasse et al., 2007).

Rilonacept blockerar IL-1β-signalering genom att fungera som en löslig lockbetereceptor som binder IL-1β och förhindrar dess interaktion med cellytreceptorer. Rilonacept binder även IL-1α och IL-1 receptorantagonist (IL-1ra) med minskad affinitet.

Skäl för Rilonacept i denna studie SSc presenterar speciella problem för att utveckla terapier på grund av den heterogena kliniska presentationen, variationen i sjukdomsprogression och svårigheten att kvantifiera sjukdomens omfattning. Variabiliteten av sjukdomsprogression innebär särskilda utmaningar för att bestämma vem som ska behandlas, vilket leder till överbehandling av patienter såväl som feltolkningar av öppna prövningar. Denna heterogenitet av sjukdomsprogression har också krävt rekrytering av relativt stora patientantal till kliniska prövningar, många med hudsjukdom som kommer att stabiliseras eller förbättras spontant (Amjadi et al., 2009).

Syfte/Mål

Denna studie kommer att använda en 4-geners biomarkör för hudsjukdom som det primära effektutfallet i en kortvarig, placebokontrollerad klinisk prövning av rilonacept, utformad för att tillhandahålla preliminära data för en större prövning. Förändringen i 4-gener SSc biomarkör hudpoäng från dag 0 till dag 42 eller sista observation överförd (LOCF) kommer att mätas hos både rilanoceptbehandlade patienter såväl som placebopatienter och poängen kommer att jämföras. Dessa genbiomarkörer bör ge ett starkt surrogat för sådana prövningar i framtiden och, om IL-1 verkligen är cytokinet som leder till fibros i denna sjukdom, ge en mycket betydelsefull start för att hitta ett terapeutiskt medel för SSc som för första gången kan påverka dramatiskt fibros. En central hypotes i denna studie är att IL-1-hämning kommer att nedreglera 4-genens biomarkör under en relativt kort tidsperiod, mycket kortare än vad som historiskt setts nödvändigt för att se förändringar i MRSS. Inträdeskriterier kommer att inkludera den senaste starten av dcSSc eftersom detta är den population som mest sannolikt kommer att visa progressiv hudsjukdom och även den population som undersökts i tidigare studier som visar samband mellan MRSS och 4-genens biomarkör.

Sekundära resultat kommer att inkludera andra validerade mått på SSc-sjukdomsaktivitet. MRSS, SSc hälsobedömning frågeformulär (SHAQ), som inkluderar hälsobedömning frågeformuläret (HAQ) och en SSc specifik, patient visuell analog skala (VAS) för organspecifik involvering kommer att följas under försöket. Flera studier tyder på att SHAQ exakt mäter sjukdomsaktivitet och kan upptäcka mindre förändringar i hälsostatus. Denna studie kommer också att testa effekten av rilonacept på globala hudgenuttryck med hjälp av mikroarrayanalyser av hudbiopsier. Dessutom kommer serumbiomarkörer för SSc-sjukdomsaktivitet (COMP, THS-1 och IFI44) och en biomarkör för inflammasomaktivering (CRP) att testas före och efter behandling. Förändringen i MRSS-poäng, SHAQ-poäng, hudmyofibroblastpoäng, genuttryck, CRP och serumbiomarkörer från dag 0 till dag 52 kommer att jämföras mellan de rilanoceptbehandlade patienterna och de placebobehandlade patienterna.