IL1-TRAP, Rilonacept, na Esclerose Sistêmica

Visão geral da esclerose sistêmica

A esclerodermia, também conhecida como esclerose sistêmica (ES), é uma doença multissistêmica que afeta a pele e, de forma mais variável, outros tecidos, comumente incluindo articulações, músculos, pulmões, trato gastrointestinal e rins. Faz parte de um grupo de doenças em que a fibrose está associada à disfunção orgânica. A fibrose pode envolver o fígado (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), pulmão (Frankel e Schwarz, 2009), rins (Schnaper, 2005) e menos comumente outros órgãos, representando uma via final comum para o órgão disfunção. Na ES, a fibrose tecidual é disseminada, envolvendo de forma variável a pele, os pulmões e o trato gastrointestinal.

Embora a ES possa afetar quase qualquer parte do corpo, a doença de pele é a manifestação clínica mais consistente. A doença de pele geralmente começa nas mãos com uma fase edematosa de inchaço nas mãos que dura de um a vários meses. A pele então progressivamente engrossa e se liga aos tecidos subjacentes. Na ES cutânea difusa (dcSSc), o espessamento da pele, endurecimento e amarração geralmente se estendem proximalmente até o braço e podem envolver o tronco, abdômen, face e pernas. Pacientes com ES cutânea limitada (lcSSc) têm doença de pele limitada abaixo do cotovelo, face e pescoço, bem como outras características clínicas. A patologia cutânea da ES (esse cutânea difusa e limitada) mostra fibrose e infiltração variável de linfócitos perivasculares na derme reticular profunda.

A ES afeta vários outros sistemas do corpo. As complicações mais graves são observadas com mais frequência na ESDC com morbidade e mortalidade consideráveis ​​(Steen e Medsger, 2000). A doença pulmonar manifesta-se como fibrose intersticial ou hipertensão arterial pulmonar (HAP, mais comum em lcSSc). A doença pulmonar continua sendo a principal causa de morte entre os pacientes com ES. A doença gastrointestinal resulta principalmente da dismotilidade. No esôfago e no estômago, isso geralmente leva à esofagite. Nos intestinos delgado e grosso, isso geralmente leva à constipação, obstrução intestinal e/ou desnutrição. A doença renal se manifesta principalmente como hipertensão acelerada e insuficiência renal. Os inibidores da enzima conversora de angiotensão são geralmente, embora não uniformemente, eficazes no tratamento desta manifestação, que anteriormente levava a uma mortalidade significativa.

Outras manifestações clínicas importantes incluem doença vasoespástica induzida pelo frio nas extremidades (fenômeno de Raynaud) e úlceras digitais. A ES também pode ter manifestações cardíacas. A pericardite é a manifestação cardíaca mais frequente. Pericardite subclínica é comum com grandes derrames se desenvolvendo ocasionalmente. O envolvimento miocárdico com fibrose miocárdica de baixo grau é relativamente comum, mas não tem importância clínica frequente (Follansbee et al., 1985). A fibrose mais comumente se manifesta como o aparecimento de um padrão de infarto septal no ECG em pacientes com artérias coronárias normais ou como atrasos na condução ventricular. Ocasionalmente, a fibrose miocárdica leva à insuficiência cardíaca. Arritmias cardíacas são observadas em cerca de 5% dos pacientes com ES. As mais comuns são as ectopias atriais ou ventriculares, geralmente não associadas a distúrbios mais graves do ritmo. No entanto, os defeitos de perfusão do tálio estão associados à morte cardíaca súbita (Steen et al., 1996).

O tratamento atual para ES é limitado (Steen, 2001). Para a maioria das manifestações da doença, o tratamento é primariamente sintomático e geralmente inadequado. A exceção é a doença renal, a crise renal esclerodérmica, que já foi uma das principais causas de mortalidade em pacientes com ES, muitas vezes pode ser tratada com sucesso com inibidores da enzima conversora de angiotensina. As complicações pulmonares representam hoje a principal causa de mortalidade. A ciclofosfamida oferece algum benefício em pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI), a complicação mais letal da ES. No entanto, o efeito desse agente na DPI associada à ES é modesto e transitório (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). A hipertensão arterial pulmonar (HAP) também leva a uma mortalidade considerável em pacientes com ES. A HAP pode responder a vasodilatadores como epoprostanol e bosentana, mas frequentemente as respostas são incompletas e a mortalidade ainda é alta (Badesch et al., 2009). A hipomotilidade intestinal também leva a considerável morbidade e, às vezes, mortalidade. A hipomotilidade esofágica é tratada, frequentemente sem sucesso, com pró-motilidade e agentes bloqueadores de ácido. A dismotilidade do intestino inferior e suas complicações são ainda mais difíceis de tratar com agentes pró-motilidade que fornecem alívio modesto em alguns pacientes e antibióticos que ajudam nos casos de supercrescimento do intestino delgado. Assim, existem alternativas terapêuticas limitadas para pacientes com ES que apresentam doença pulmonar ou intestinal progressiva.

A fibrose cutânea, característica marcante da ES, permanece sem tratamento eficaz. Embora as alterações cutâneas na ES não sejam uma causa de mortalidade, elas causam morbidade considerável, podem refletir processos patológicos semelhantes aos que ocorrem no intestino e nos pulmões, correlacionam-se fortemente com o prognóstico e a progressão da doença em outros sistemas de órgãos e podem ser avaliados de forma reprodutível por teste de escore cutâneo. A doença de pele é de particular interesse para avaliação em ensaios clínicos, uma vez que é facilmente biopsiada e, portanto, pode ser repetidamente avaliada quanto a alterações patológicas durante os ensaios clínicos (Lafyatis et al., 2009).

Parte da dificuldade em encontrar tratamentos eficazes para ES tem sido uma incerteza contínua sobre o que inicia a patogênese. A causa das manifestações da doença na ES permanece obscura, embora três explicações fisiopatológicas principais tenham sido avançadas. Alterações patológicas proeminentes nos tecidos dérmico e pulmonar mostram fibrose, sugerindo anormalidades na deposição da matriz. A doença vascular, resultando em crise renal esclerodérmica, isquemia digital e hipertensão pulmonar sugere disfunção do endotélio vascular. Os autoanticorpos no soro de pacientes com ES sugerem que a disfunção imune e a autoimunidade podem contribuir ou causar a doença. As diferentes características patológicas em diferentes órgãos forneceram suporte para cada um desses mecanismos, mas não esclareceram qual é o mais importante na patogênese geral.

Fundamento: IL-1 Justificativa para o bloqueio de IL-1 na Esclerose Sistêmica: O inflamassoma e a fibrose Várias observações implicaram a IL-1 em doenças fibróticas e ES. A exposição ambiental ou ocupacional ao pó de sílica leva à fibrose (Cohen et al., 2008) e tem sido associada à ES (Rustin et al., 1990). Recentemente, vários grupos demonstraram em modelos murinos que o pó de sílica ativa a inflamação e a fibrose através do inflamassoma (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). A ativação do inflamassoma também contribui para a lesão pulmonar induzida pela bleomicina (Gasse et al., 2007).

O rilonacept bloqueia a sinalização de IL-1β agindo como um receptor chamariz solúvel que se liga a IL-1β e evita sua interação com os receptores da superfície celular. Rilonacept também liga IL-1α e antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) com afinidade reduzida.

Justificativa do Rilonacept Neste estudo, a ES apresenta problemas especiais para o desenvolvimento de terapias devido à apresentação clínica heterogênea, à variabilidade da progressão da doença e à dificuldade de quantificar a extensão da doença. A variabilidade da progressão da doença apresenta desafios específicos para decidir quem tratar, levando ao tratamento excessivo de pacientes, bem como à má interpretação de ensaios clínicos abertos. Essa heterogeneidade da progressão da doença também exigiu o recrutamento de um número relativamente grande de pacientes para ensaios clínicos, muitos com doenças de pele que vão se estabilizar ou melhorar espontaneamente (Amjadi et al., 2009).

Propósito/Objetivos

Este estudo utilizará um biomarcador de 4 genes de doenças de pele como resultado primário de eficácia em um ensaio clínico controlado por placebo de rilonacept de curta duração, projetado para fornecer dados preliminares para um ensaio maior. A mudança na pontuação da pele do biomarcador SSc de 4 genes do dia 0 ao dia 42 ou última observação realizada (LOCF) será medida em pacientes tratados com rilanocept, bem como em pacientes com placebo, e as pontuações serão comparadas. Esses biomarcadores genéticos devem fornecer um forte substituto para tais ensaios no futuro e, se a IL-1 for de fato a citocina que leva à fibrose nessa doença, fornecer um começo altamente significativo para encontrar uma terapêutica para a ES que, pela primeira vez, pode afetar dramaticamente fibrose. Uma hipótese central deste estudo é que a inibição de IL-1 diminuirá o biomarcador de 4 genes durante um período de tempo relativamente curto, muito mais curto do que se pensava historicamente necessário para ver mudanças no MRSS. Os critérios de entrada incluirão o início recente de dcSSc, pois esta é a população com maior probabilidade de apresentar doença de pele progressiva e também a população examinada em estudos anteriores que mostram correlações entre MRSS e o biomarcador de 4 genes.

Os resultados secundários incluirão outras medidas validadas da atividade da doença ES. O MRSS, o questionário de avaliação da saúde da SS (SHAQ), que inclui o questionário de avaliação da saúde (HAQ) e uma escala visual analógica específica do paciente (VAS) específica da SSc para envolvimento de órgãos específicos serão seguidos durante o estudo. Vários estudos sugerem que o SHAQ mede com precisão a atividade da doença e pode detectar pequenas alterações no estado de saúde. Este estudo também testará o efeito do rilonacept na expressão global de genes da pele usando análises de microarray de biópsias de pele. Além disso, biomarcadores séricos de atividade da doença ES (COMP, THS-1 e IFI44) e um biomarcador de ativação do inflamassoma (PCR) serão testados antes e após o tratamento. A alteração na pontuação MRSS, pontuação SHAQ, pontuação de miofibroblastos da pele, expressão gênica, PCR e biomarcadores séricos do dia 0 ao dia 52 serão comparadas entre os pacientes tratados com rilanocept e os pacientes tratados com placebo.