IL1-TRAP, Rilonacept, w twardzinie układowej

Przegląd twardziny układowej

Twardzina, znana również jako twardzina układowa (SSc), jest wieloukładową chorobą dotykającą skórę i, bardziej zmiennie, inne tkanki, zwykle obejmujące stawy, mięśnie, płuca, przewód pokarmowy i nerki. Należy do grupy chorób, w których zwłóknienie jest związane z dysfunkcją narządu. Zwłóknienie może obejmować wątrobę (Lefton i in., 2009; Pinzani i in., 2005), płuca (Frankel i Schwarz, 2009), nerki (Schnaper, 2005) i rzadziej inne narządy, reprezentujące ostateczną wspólną drogę do narządu dysfunkcja. W tkance SSc włóknienie jest szeroko rozpowszechnione, w różnym stopniu obejmujące skórę, płuca i przewód pokarmowy.

Chociaż SSc może dotyczyć prawie każdej części ciała, choroba skóry jest najbardziej stałą manifestacją kliniczną. Choroba skóry zwykle rozpoczyna się na dłoniach obrzękową fazą obrzęku dłoni trwającą od jednego do kilku miesięcy. Skóra następnie stopniowo pogrubia się i przywiązuje do leżących pod nią tkanek. W rozlanym skórnym SSc (dcSSc) pogrubienie, stwardnienie i uwięźnięcie skóry zwykle rozciąga się proksymalnie w górę ramienia i może obejmować tułów, brzuch, twarz i nogi. Pacjenci z ograniczonym skórnym SSc (lcSSc) mają chorobę skóry ograniczoną do poniżej łokcia oraz twarzy i szyi, a także inne charakterystyczne cechy kliniczne. Patologia skóry SSc (rozlana i ograniczona skórna SSc) wykazuje zwłóknienie i zmienny naciek limfocytów okołonaczyniowych w głębokiej siateczkowatej skórze właściwej.

SSc wpływa na wiele innych układów organizmu. Najcięższe powikłania obserwuje się częściej w dcSSc, ze znaczną chorobowością i śmiertelnością (Steen i Medsger, 2000). Choroba płuc objawia się zwłóknieniem śródmiąższowym lub tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP, częściej w lcSSc). Choroby płuc pozostają główną przyczyną zgonów wśród pacjentów z SSc. Choroby żołądkowo-jelitowe wynikają przede wszystkim z zaburzeń motoryki. W przełyku i żołądku najczęściej prowadzi to do zapalenia przełyku. W jelicie cienkim i grubym prowadzi to najczęściej do zaparć, niedrożności jelit i/lub niedożywienia. Choroba nerek objawia się przede wszystkim przyspieszonym nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensję są na ogół, choć nie jednolicie, skuteczne w leczeniu tego objawu, który wcześniej prowadził do znacznej śmiertelności.

Inne ważne objawy kliniczne obejmują wywołaną zimnem chorobę naczynioskurczową kończyn (objaw Raynauda) i owrzodzenia palców. SSc może mieć również objawy sercowe. Zapalenie osierdzia jest najczęstszą manifestacją sercową. Często występuje subkliniczne zapalenie osierdzia, z okazjonalnie rozwijającymi się dużymi wysiękami. Zajęcie mięśnia sercowego ze zwłóknieniem mięśnia sercowego o niskim stopniu złośliwości jest stosunkowo częste, ale rzadko ma znaczenie kliniczne (Follansbee i in., 1985). Zwłóknienie najczęściej objawia się pojawieniem się zawału przegrody w EKG u pacjentów z prawidłowymi tętnicami wieńcowymi lub opóźnieniem przewodzenia komorowego. Czasami zwłóknienie mięśnia sercowego prowadzi do niewydolności serca. Zaburzenia rytmu serca obserwuje się u ~5% pacjentów z SSc. Najczęściej występuje ektopia przedsionkowa lub komorowa, na ogół niezwiązana z poważniejszymi zaburzeniami rytmu. Jednak zaburzenia perfuzji talu są związane z nagłą śmiercią sercową (Steen i in., 1996).

Obecne leczenie SSc jest ograniczone (Steen, 2001). W przypadku większości objawów choroby leczenie jest przede wszystkim objawowe i na ogół niewystarczające. Wyjątkiem są choroby nerek, twardzinowy przełom nerkowy, niegdyś główna przyczyna śmiertelności u pacjentów z SSc, często można skutecznie leczyć inhibitorami konwertazy angiotensyny. Powikłania płucne stanowią obecnie główną przyczynę śmiertelności. Cyklofosfamid przynosi pewne korzyści u pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc (ILD), najbardziej śmiertelnym powikłaniem SSc. Jednak wpływ tego środka na ILD związaną z SSc jest niewielki i przejściowy (Tashkin i in., 2006; Tashkin i in., 2007). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) również prowadzi do znacznej śmiertelności u pacjentów z SSc. PAH może reagować na środki rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak epoprostanol i bozentan, ale często reakcje są niepełne, a śmiertelność wciąż wysoka (Badesch i in., 2009). Zmniejszona motoryka jelit prowadzi również do znacznej zachorowalności, a czasem do śmiertelności. Zmniejszoną motorykę przełyku leczy się, często bez powodzenia, środkami pobudzającymi motorykę i blokującymi wydzielanie kwasu. Zaburzenia perystaltyki dolnego odcinka jelita i jego powikłania są jeszcze trudniejsze do wyleczenia za pomocą środków poprawiających motorykę, przynoszących niewielką ulgę u niektórych pacjentów oraz antybiotyków pomagających w przypadku przerostu jelita cienkiego. Tak więc istnieją ograniczone alternatywy terapeutyczne dla pacjentów z SSc w obliczu postępującej choroby płuc lub jelit.

Zwłóknienie skóry, charakterystyczna cecha SSc, pozostaje bez skutecznego leczenia. Chociaż zmiany skórne w SSc nie są przyczyną śmiertelności, powodują znaczną chorobowość, mogą odzwierciedlać procesy patologiczne podobne do zachodzących w jelitach i płucach, silnie korelują z rokowaniem i postępem choroby w innych układach narządów i mogą być powtarzalnie oceniane za pomocą testy skórne. Choroby skóry są szczególnie interesujące do oceny w badaniach klinicznych, ponieważ można je łatwo poddać biopsji, a zatem można je wielokrotnie oceniać pod kątem zmian patologicznych podczas badań klinicznych (Lafyatis i in., 2009).

Częścią trudności w znalezieniu skutecznych metod leczenia SSc była ciągła niepewność co do tego, co inicjuje patogenezę. Przyczyna objawów chorobowych w SSc pozostaje niejasna, chociaż wysunięto trzy główne wyjaśnienia patofizjologiczne. Wyraźne zmiany patologiczne w tkankach skórnych i płucnych wykazują zwłóknienie, co sugeruje nieprawidłowości w odkładaniu się macierzy. Choroba naczyniowa prowadząca do twardzinowego przełomu nerkowego, niedokrwienia palców i nadciśnienia płucnego sugeruje dysfunkcję śródbłonka naczyniowego. Autoprzeciwciała w surowicach pacjentów z SSc sugerują, że dysfunkcja immunologiczna i autoimmunizacja mogą przyczyniać się do choroby lub ją powodować. Różne cechy patologiczne w różnych narządach zapewniły wsparcie dla każdego z tych mechanizmów, ale nie wyjaśniono, który z nich jest najważniejszy w ogólnej patogenezie.

Tło: IL-1 Uzasadnienie dla blokowania IL-1 w twardzinie układowej: inflammasom i zwłóknienie Kilka obserwacji powiązało IL-1 z chorobami zwłóknieniowymi i SSc. Środowiskowa lub zawodowa ekspozycja na pył krzemionki prowadzi do zwłóknienia (Cohen i in., 2008) i jest związana z SSc (Rustin i in., 1990). Ostatnio kilka grup wykazało na mysich modelach, że pył krzemionkowy aktywuje stan zapalny i zwłóknienie poprzez inflamasom (Cassel i in., 2008; Hornung i in., 2008). Aktywacja inflammasomu również przyczynia się do uszkodzenia płuc wywołanego bleomycyną (Gasse i in., 2007).

Rilonacept blokuje sygnalizację IL-1β, działając jako rozpuszczalny receptor-wabik, który wiąże IL-1β i zapobiega jego interakcji z receptorami na powierzchni komórki. Rylonacept wiąże się również z IL-1α i antagonistą receptora IL-1 (IL-1ra) ze zmniejszonym powinowactwem.

Uzasadnienie stosowania Rilonaceptu W tym badaniu SSc przedstawia szczególne problemy przy opracowywaniu terapii ze względu na niejednorodny obraz kliniczny, zmienność postępu choroby i trudność w ilościowym określeniu zasięgu choroby. Zmienność postępu choroby stanowi szczególne wyzwanie przy podejmowaniu decyzji, kogo leczyć, co prowadzi do nadmiernego leczenia pacjentów, a także błędnej interpretacji badań otwartych. Ta heterogeniczność progresji choroby wymagała również rekrutacji stosunkowo dużej liczby pacjentów do badań klinicznych, wielu z chorobą skóry, która ustabilizuje się lub ulegnie samoistnej poprawie (Amjadi i in., 2009).

Cel/Cele

W tym badaniu wykorzystany zostanie 4-genowy biomarker chorób skóry jako główny wynik skuteczności w krótkotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym rylonaceptu, zaprojektowanym w celu dostarczenia wstępnych danych do większego badania. Zmiana wyniku biomarkera skórnego 4 genów SSc od dnia 0 do dnia 42 lub ostatniej obserwacji przeniesionej do przodu (LOCF) będzie mierzona zarówno u pacjentów leczonych rylanoceptem, jak iu pacjentów otrzymujących placebo, a wyniki zostaną porównane. Te biomarkery genów powinny stanowić silny surogat dla takich badań w przyszłości, a jeśli IL-1 jest rzeczywiście cytokiną prowadzącą do zwłóknienia w tej chorobie, stanowić bardzo ważny początek poszukiwania leku na SSc, który po raz pierwszy może radykalnie wpłynąć na zwłóknienie. Główną hipotezą tego badania jest to, że hamowanie IL-1 obniży poziom biomarkera 4-genowego w stosunkowo krótkim okresie czasu, znacznie krótszym niż historycznie uważano za konieczne, aby zobaczyć zmiany w MRSS. Kryteria włączenia będą obejmować niedawny początek dcSSc, ponieważ jest to populacja z największym prawdopodobieństwem wykazania postępującej choroby skóry, a także populacja badana w poprzednich badaniach wykazujących korelacje między MRSS a biomarkerem 4-genowym.

Wyniki drugorzędowe będą obejmować inne zatwierdzone pomiary aktywności choroby SSc. MRSS, kwestionariusz oceny stanu zdrowia SSc (SHAQ), który obejmuje kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ) i specyficzną dla SSc wizualną skalę analogową pacjenta (VAS) dla zajęcia określonego narządu, będą przestrzegane podczas badania. Kilka badań sugeruje, że SHAQ dokładnie mierzy aktywność choroby i może wykrywać mniejsze zmiany w stanie zdrowia. W badaniu tym zostanie również przetestowany wpływ rylonaceptu na globalną ekspresję genów skóry przy użyciu analiz mikromacierzy biopsji skóry. Ponadto przed i po leczeniu zostaną przebadane biomarkery aktywności choroby SSc w surowicy (COMP, THS-1 i IFI44) oraz biomarker aktywacji inflammasomu (CRP). Zmiana wyniku MRSS, wyniku SHAQ, wyniku miofibroblastów skóry, ekspresji genów, CRP i biomarkerów surowicy od dnia 0 do dnia 52 zostanie porównana między pacjentami leczonymi rylanoceptem a pacjentami otrzymującymi placebo.