IL1-TRAP, Rilonacept, dans la sclérodermie systémique

Présentation de la sclérodermie systémique

La sclérodermie, également connue sous le nom de sclérodermie systémique (SSc), est une maladie multisystémique affectant la peau et, de manière plus variable, d'autres tissus, notamment les articulations, les muscles, les poumons, le tractus gastro-intestinal et les reins. Elle fait partie d'un groupe de maladies dans lesquelles la fibrose est associée à un dysfonctionnement des organes. La fibrose peut impliquer le foie (Lefton et al., 2009 ; Pinzani et al., 2005), les poumons (Frankel et Schwarz, 2009), les reins (Schnaper, 2005) et, moins fréquemment, d'autres organes, représentant une dernière voie commune vers les organes. dysfonctionnement. Dans la ScS, la fibrose tissulaire est répandue, impliquant de manière variable la peau, les poumons et le tractus gastro-intestinal.

Bien que la ScS puisse affecter presque n'importe quelle partie du corps, la maladie de la peau est la manifestation clinique la plus fréquente. La maladie de la peau commence généralement dans les mains avec une phase oedémateuse de gonflement des mains qui dure un à plusieurs mois. La peau s'épaissit alors progressivement et s'attache aux tissus sous-jacents. Dans la SSc cutanée diffuse (dcSSc), l'épaississement cutané, l'induration et l'attache s'étendent généralement de manière proximale jusqu'au bras et peuvent impliquer le torse, l'abdomen, le visage et les jambes. Les patients atteints de SSc cutanée limitée (lcSSc) ont une maladie cutanée limitée au-dessous du coude et du visage et du cou ainsi que d'autres caractéristiques cliniques caractéristiques. La pathologie cutanée SSc (SSc cutanée diffuse et limitée) montre une fibrose et une infiltration lymphocytaire périvasculaire variable dans le derme réticulaire profond.

SSc affecte plusieurs autres systèmes corporels. Les complications les plus graves sont observées plus fréquemment dans le dcSSc avec une morbidité et une mortalité considérables (Steen et Medsger, 2000). La maladie pulmonaire se manifeste par une fibrose interstitielle ou une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP, plus fréquente dans la lcSSc). Les maladies pulmonaires restent la principale cause de décès chez les patients atteints de SSc. Les maladies gastro-intestinales résultent principalement d'une dysmotilité. Dans l'œsophage et l'estomac, cela conduit le plus souvent à une œsophagite. Dans l'intestin grêle et le gros intestin, cela conduit le plus souvent à la constipation, à l'occlusion intestinale et/ou à la malnutrition. La maladie rénale se manifeste principalement par une hypertension accélérée et une insuffisance rénale. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotension sont généralement mais pas uniformément efficaces pour traiter cette manifestation, qui entraînait auparavant une mortalité importante.

D'autres manifestations cliniques importantes comprennent la maladie vasospastique des extrémités induite par le froid (phénomène de Raynaud) et les ulcères digitaux. La ScS peut également avoir des manifestations cardiaques. La péricardite est la manifestation cardiaque la plus fréquente. La péricardite subclinique est courante avec de gros épanchements se développant occasionnellement. L'atteinte myocardique avec fibrose myocardique de bas grade est relativement courante, mais n'a pas souvent d'importance clinique (Follansbee et al., 1985). La fibrose se manifeste le plus souvent par l'apparition d'un schéma d'infarctus septal à l'électrocardiogramme chez les patients ayant des artères coronaires normales, ou par des retards de conduction ventriculaire. Parfois, la fibrose myocardique entraîne une insuffisance cardiaque. Des arythmies cardiaques sont observées chez environ 5 % des patients atteints de SSc. Les plus courantes sont les ectopies auriculaires ou ventriculaires, généralement non associées à des troubles du rythme plus graves. Cependant, les défauts de perfusion du thallium sont associés à la mort cardiaque subite (Steen et al., 1996).

Le traitement actuel de la SSc est limité (Steen, 2001). Pour la plupart des manifestations de la maladie, le traitement est principalement symptomatique et généralement inadéquat. L'exception est la maladie rénale, la crise rénale sclérodermique, autrefois une cause majeure de mortalité chez les patients atteints de SSc, peut souvent être traitée avec succès avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les complications pulmonaires représentent désormais la principale cause de mortalité. Le cyclophosphamide offre certains avantages chez les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), la complication la plus mortelle de la SSc. Cependant, l'effet de cet agent sur la PID associée à la ScS est modeste et transitoire (Tashkin et al., 2006 ; Tashkin et al., 2007). L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) entraîne également une mortalité considérable chez les patients atteints de SSc. L'HAP peut répondre aux vasodilatateurs tels que l'époprostanol et le bosentan, mais les réponses sont souvent incomplètes et la mortalité reste élevée (Badesch et al., 2009) . L'hypomotilité intestinale entraîne également une morbidité et parfois une mortalité considérables. L'hypomotilité oesophagienne est traitée, souvent sans succès, avec des agents pro-motilité et bloquant l'acide. La dysmotilité de l'intestin inférieur et ses complications sont encore plus difficiles à traiter avec des agents favorisant la motilité apportant un soulagement modeste chez certains patients et des antibiotiques aidant en cas de prolifération de l'intestin grêle. Il existe donc peu d'alternatives thérapeutiques pour les patients ScS confrontés à une maladie pulmonaire ou intestinale évolutive.

La fibrose cutanée, caractéristique caractéristique de la SSc, reste sans traitement efficace. Bien que les changements cutanés dans la ScS ne soient pas une cause de mortalité, ils entraînent une morbidité considérable, peuvent refléter des processus pathologiques similaires à ceux qui se produisent dans l'intestin et les poumons, sont fortement corrélés avec le pronostic et la progression de la maladie dans d'autres systèmes d'organes, et peuvent être évalués de manière reproductible par test de score cutané. Les maladies de la peau présentent un intérêt particulier pour l'évaluation dans les essais cliniques car elles sont facilement biopsiées et peuvent donc être évaluées à plusieurs reprises pour les changements pathologiques au cours des essais cliniques (Lafyatis et al., 2009).

Une partie de la difficulté à trouver des traitements efficaces pour la SSc a été une incertitude persistante concernant ce qui déclenche la pathogenèse. La cause des manifestations de la maladie dans la ScS reste obscure, bien que trois explications physiopathologiques majeures aient été avancées. Des changements pathologiques importants dans les tissus dermiques et pulmonaires montrent une fibrose, suggérant des anomalies dans le dépôt de la matrice. Une maladie vasculaire, entraînant une crise rénale sclérodermique, une ischémie digitale et une hypertension pulmonaire suggère un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire. Les auto-anticorps présents dans le sérum des patients atteints de SSc suggèrent que le dysfonctionnement immunitaire et l'auto-immunité peuvent contribuer à la maladie ou la provoquer. Les différentes caractéristiques pathologiques dans différents organes ont fourni un soutien pour chacun de ces mécanismes, mais n'ont pas clarifié lequel est le plus important dans la pathogenèse globale.

Contexte : IL-1 Justification du blocage de l'IL-1 dans la sclérodermie systémique : l'inflammasome et la fibrose Plusieurs observations ont impliqué l'IL-1 dans les maladies fibrotiques et la SSc. L'exposition environnementale ou professionnelle à la poussière de silice entraîne une fibrose (Cohen et al., 2008) et a été associée à la SSc (Rustin et al., 1990). Récemment, plusieurs groupes ont montré dans des modèles murins que la poussière de silice active l'inflammation et la fibrose par l'inflammasome (Cassel et al., 2008 ; Hornung et al., 2008). L'activation de l'inflammasome contribue également aux lésions pulmonaires induites par la bléomycine (Gasse et al., 2007).

Le rilonacept bloque la signalisation de l'IL-1β en agissant comme un récepteur leurre soluble qui se lie à l'IL-1β et empêche son interaction avec les récepteurs de surface cellulaire. Le rilonacept se lie également à l'IL-1α et à l'antagoniste des récepteurs de l'IL-1 (IL-1ra) avec une affinité réduite.

Justification du Rilonacept Dans cette étude, la SSc présente des problèmes particuliers pour le développement de thérapies en raison de la présentation clinique hétérogène, de la variabilité de la progression de la maladie et de la difficulté à quantifier l'étendue de la maladie. La variabilité de la progression de la maladie présente des défis particuliers pour décider qui traiter, entraînant un surtraitement des patients ainsi qu'une mauvaise interprétation des essais en ouvert. Cette hétérogénéité de la progression de la maladie a également nécessité le recrutement d'un nombre relativement important de patients dans les essais cliniques, dont beaucoup souffrent d'une maladie cutanée qui va se stabiliser ou s'améliorer spontanément (Amjadi et al., 2009).

But/Objectifs

Cette étude utilisera un biomarqueur à 4 gènes de la maladie de la peau comme principal résultat d'efficacité dans un essai clinique de courte durée, contrôlé par placebo, sur le rilonacept, conçu pour fournir des données préliminaires pour un essai plus vaste. La variation du score cutané du biomarqueur SSc à 4 gènes du jour 0 au jour 42 ou de la dernière observation reportée (LOCF) sera mesurée chez les patients traités par rilanocept ainsi que chez les patients placebo et les scores seront comparés. Ces biomarqueurs géniques devraient fournir un solide substitut pour de tels essais à l'avenir et, si l'IL-1 est effectivement la cytokine responsable de la fibrose dans cette maladie, fournir un début très significatif pour trouver un traitement pour la ScS qui, pour la première fois, pourrait affecter considérablement fibrose. Une hypothèse centrale de cette étude est que l'inhibition de l'IL-1 régulera à la baisse le biomarqueur à 4 gènes sur une période de temps relativement courte, beaucoup plus courte que ce qui est historiquement considéré comme nécessaire pour voir des changements dans le MRSS. Les critères d'entrée incluront l'apparition récente de dcSSc, car il s'agit de la population la plus susceptible de présenter une maladie cutanée progressive, ainsi que la population examinée dans des études précédentes montrant des corrélations entre le MRSS et le biomarqueur à 4 gènes.

Les résultats secondaires incluront d'autres mesures validées de l'activité de la ScS. Le questionnaire d'évaluation de la santé MRSS, SSc (SHAQ), qui comprend le questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) et une échelle visuelle analogique (EVA) du patient spécifique à la SSc pour l'implication spécifique d'un organe, sera suivi pendant l'essai. Plusieurs études suggèrent que le SHAQ mesure avec précision l'activité de la maladie et peut détecter de plus petits changements dans l'état de santé. Cette étude testera également l'effet du rilonacept sur l'expression globale des gènes de la peau à l'aide d'analyses par microréseau de biopsies cutanées. De plus, des biomarqueurs sériques de l'activité de la ScS (COMP, THS-1 et IFI44) et un biomarqueur de l'activation de l'inflammasome (CRP) seront testés avant et après le traitement. L'évolution du score MRSS, du score SHAQ, du score des myofibroblastes cutanés, de l'expression génique, de la CRP et des biomarqueurs sériques du jour 0 au jour 52 sera comparée entre les patients traités par rilanocept et les patients traités par placebo.