IL1-TRAP, Rilonacept, systeemisessä skleroosissa

Yleiskatsaus systeemiseen skleroosiin

Skleroderma, joka tunnetaan myös nimellä systeeminen skleroosi (SSc), on monijärjestelmäsairaus, joka vaikuttaa ihoon ja vaihtelevammin muihin kudoksiin, kuten niveliin, lihaksiin, keuhkoihin, maha-suolikanavaan ja munuaisiin. Se on yksi sairauksien ryhmästä, jossa fibroosi liittyy elinten toimintahäiriöihin. Fibroosi voi koskea maksaa (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), keuhkoja (Frankel ja Schwarz, 2009), munuaisia ​​(Schnaper, 2005) ja harvemmin muita elimiä, mikä edustaa lopullista yhteistä polkua elimeen toimintahäiriö. SSc-kudosfibroosi on laajalle levinnyt, ja se koskee vaihtelevasti ihoa, keuhkoja ja maha-suolikanavaa.

Vaikka SSc voi vaikuttaa melkein mihin tahansa kehon osaan, ihosairaus on johdonmukaisin kliininen ilmentymä. Ihosairaus alkaa tyypillisesti käsistä turvotusvaiheella, joka kestää yhdestä useisiin kuukausiin. Sitten iho paksuuntuu asteittain ja kiinnittyy alla oleviin kudoksiin. Diffuusi ihon SSc:ssä (dcSSc) ihon paksuuntuminen, kovettuminen ja kiinnittyminen ulottuvat tyypillisesti proksimaalisesti käsivarteen ylös ja voivat koskea vartaloa, vatsaa, kasvoja ja jalkoja. Potilailla, joilla on rajoitettu ihon SSc (lcSSc), on ihosairaus rajoittunut kyynärpään alapuolelle ja kasvoihin ja kaulaan sekä muita tyypillisiä kliinisiä piirteitä. SSc-ihon patologia (diffuusi ja rajoitettu ihon SSc) osoittaa fibroosia ja vaihtelevaa perivaskulaarista lymfosyyttiinfiltraatiota syvässä retikulaarisessa dermiksessä.

SSc vaikuttaa useisiin muihin kehon järjestelmiin. Vakavimpia komplikaatioita havaitaan useammin dcSSc:ssä, jossa on huomattava sairastuvuus ja kuolleisuus (Steen ja Medsger, 2000). Keuhkosairaus ilmenee interstitiaalisena fibroosina tai keuhkoverenpainetaudina (PAH, yleisempi lcSSc:ssä). Keuhkosairaus on edelleen SSc-potilaiden johtava kuolinsyy. Ruoansulatuskanavan sairaus johtuu pääasiassa dysmotiliteettista. Ruokatorvessa ja mahassa tämä johtaa yleisimmin esofagiittiin. Ohut- ja paksusuolessa tämä johtaa yleisimmin ummetukseen, suolen tukkeutumiseen ja/tai aliravitsemukseen. Munuaissairaus ilmenee ensisijaisesti kiihtyneenä verenpaineena ja munuaisten vajaatoimintana. Angiotensiona konvertoivan entsyymin estäjät eivät yleensä ole yhtä tehokkaita tämän ilmentymän hoidossa, joka aiemmin johti merkittävään kuolleisuuteen.

Muita tärkeitä kliinisiä ilmenemismuotoja ovat kylmän aiheuttama raajojen vasospastinen sairaus (Raynaud'n ilmiö) ja sormihaavat. SSc:llä voi olla myös sydänoireita. Perikardiitti on yleisin sydämen ilmentymä. Subkliininen perikardiitti on yleistä, ja silloin tällöin esiintyy suuria effuusioita. Sydänlihaksen osallistuminen matala-asteiseen sydänlihasfibroosiin on suhteellisen yleistä, mutta ei usein kliinistä merkitystä (Follansbee et ai., 1985). Fibroosi ilmenee yleisimmin väliseinän infarktin ilmenemisenä EKG:ssä potilailla, joilla on normaalit sepelvaltimot, tai kammioiden johtumisviiveinä. Joskus sydänlihasfibroosi johtaa sydämen vajaatoimintaan. Sydämen rytmihäiriöitä havaitaan ~5 %:lla SSc-potilaista. Yleisimpiä ovat eteis- tai kammioektopia, joihin ei yleensä liity vakavampia rytmihäiriöitä. Talliumin perfuusiovauriot liittyvät kuitenkin äkilliseen sydänkuolemaan (Steen et ai., 1996).

Nykyinen SSc-hoito on rajoitettu (Steen, 2001). Useimmille taudin ilmenemismuodoille hoito on ensisijaisesti oireenmukaista ja yleensä riittämätöntä. Poikkeuksena on munuaissairaus, skleroderma munuaiskriisi, joka oli aikoinaan SSc-potilaiden suurin kuolleisuuden syy, voidaan usein hoitaa menestyksekkäästi angiotensiinikonvertaasin estäjillä. Keuhkokomplikaatiot ovat nykyään suurin kuolinsyy. Syklofosfamidista on jonkin verran hyötyä potilailla, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), joka on SSc:n tappavin komplikaatio. Tämän aineen vaikutus SSc:hen liittyvään ILD:hen on kuitenkin vaatimaton ja ohimenevä (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Keuhkoverenpainetauti (PAH) johtaa myös huomattavaan kuolleisuuteen SSc-potilailla. PAH voi reagoida verisuonia laajentaviin lääkkeisiin, kuten epoprostanoliin ja bosentaaniin, mutta usein vasteet ovat epätäydellisiä ja kuolleisuus on edelleen korkea (Badesch et al., 2009). Suolen hypomotiliteetti johtaa myös huomattavaan sairastumiseen ja joskus kuolleisuuteen. Ruokatorven hypomotiliteettia hoidetaan, usein tuloksetta, liikkuvuutta edistävillä ja happoa salpaavilla aineilla. Alasuolen dysmotiliteettia ja sen komplikaatioita on vielä vaikeampi hoitaa liikkuvuutta edistävillä aineilla, jotka tarjoavat vaatimatonta helpotusta joillekin potilaille ja antibiooteilla, jotka auttavat ohutsuolen liikakasvussa. Siten on olemassa rajoitetusti terapeuttisia vaihtoehtoja SSc-potilaille, jotka kohtaavat etenevää keuhkosairautta tai suolistosairautta.

Ihofibroosi, SSc:n tunnusmerkki, jää ilman tehokasta hoitoa. Vaikka ihon muutokset SSc:ssä eivät ole kuolleisuuden syy, ne aiheuttavat huomattavaa sairastuvuutta, voivat heijastaa samankaltaisia ​​patologisia prosesseja kuin suolistossa ja keuhkoissa esiintyvät, korreloivat voimakkaasti ennusteen ja taudin etenemisen kanssa muissa elinjärjestelmissä ja ne voidaan toistettavasti arvioida ihopisteiden testaus. Ihosairaus on erityisen kiinnostava kliinisissä tutkimuksissa arvioitavaksi, koska siitä on helppo ottaa biopsia ja siksi sitä voidaan arvioida toistuvasti patologisten muutosten varalta kliinisissä kokeissa (Lafyatis et al., 2009).

Osa vaikeuksista löytää tehokkaita hoitoja SSc:lle on ollut jatkuva epävarmuus siitä, mikä käynnistää patogeneesin. SSc:n taudin ilmentymien syy jää epäselväksi, vaikka kolme suurta patofysiologista selitystä on kehitetty. Huomattavat patologiset muutokset iho- ja keuhkokudoksissa osoittavat fibroosia, mikä viittaa epänormaaliin matriisin kerrostumiseen. Verisuonisairaus, joka johtaa sklerodermaan munuaiskriisiin, digitaaliseen iskemiaan ja keuhkoverenpaineeseen, viittaa verisuonten endoteelin toimintahäiriöön. Autovasta-aineet SSc-potilaiden seerumeissa viittaavat siihen, että immuunijärjestelmän toimintahäiriö ja autoimmuniteetti voivat edistää tai aiheuttaa sairautta. Eri elinten erilaiset patologiset piirteet ovat antaneet tukea jokaiselle näistä mekanismeista, mutta ei ole selvitetty, mikä on tärkein kokonaispatogeneesi.

Tausta: IL-1 Perusteet IL-1:n estämiselle systeemisessä skleroosissa: Inflammasomi ja fibroosi Useat havainnot ovat liittäneet IL-1:n fibroottisiin sairauksiin ja SSc:hen. Ympäristön tai työperäinen altistuminen piidioksidipölylle johtaa fibroosiin (Cohen et al., 2008) ja se on yhdistetty SSc:hen (Rustin et al., 1990). Viime aikoina useat ryhmät ovat osoittaneet hiirimalleissa, että piidioksidipöly aktivoi tulehdusta ja fibroosia tulehduksen kautta (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). Inflammasomin aktivoituminen edistää myös bleomysiinin aiheuttamaa keuhkovauriota (Gasse et al., 2007).

Rilonasepti estää IL-1β-signaloinnin toimimalla liukoisena houkutusreseptorina, joka sitoo IL-1β:ta ja estää sen vuorovaikutuksen solun pintareseptorien kanssa. Rilonasepti sitoo myös IL-1a:aa ja IL-1-reseptorin antagonistia (IL-1ra) vähentyneellä affiniteetilla.

Rilonaseptin perustelut Tässä tutkimuksessa SSc esittää erityisongelmia hoitojen kehittämisessä, koska kliinisen esityksen heterogeeninen, taudin etenemisen vaihtelevuus ja taudin laajuuden kvantifiointi on vaikeaa. Taudin etenemisen vaihtelevuus asettaa erityisiä haasteita päätettäessä, ketä hoidetaan, mikä johtaa potilaiden ylihoitoon sekä avoimien tutkimusten väärintulkintaan. Tämä taudin etenemisen heterogeenisuus on myös vaatinut suhteellisen suurten potilaiden rekrytointia kliinisiin tutkimuksiin, joista monilla on ihosairaus, joka stabiloituu tai paranee spontaanisti (Amjadi et al., 2009).

Tarkoitus/tavoitteet

Tässä tutkimuksessa hyödynnetään 4-geenistä ihosairauden biomarkkeria ensisijaisena tehokkuustuloksena lyhyessä, lumelääkekontrolloidussa rilonaseptin kliinisessä tutkimuksessa, joka on suunniteltu antamaan alustavia tietoja laajempaa tutkimusta varten. Muutos 4-geenin SSc-biomarkkerin ihopisteissä päivästä 0 päivään 42 tai viimeiseen havaintoon siirrettynä (LOCF) mitataan sekä rilanoseptilla hoidetuilla potilailla että lumelääkepotilailla, ja pisteitä verrataan. Näiden geenien biomarkkerien pitäisi tarjota vahva korvike tällaisille tutkimuksille tulevaisuudessa, ja jos IL-1 todellakin on tämän taudin fibroosiin johtava sytokiini, ne tarjoavat erittäin merkittävän alun SSc:n terapeuttisen lääkkeen löytämiselle, joka voi ensimmäistä kertaa vaikuttaa dramaattisesti. fibroosi. Tämän tutkimuksen keskeinen hypoteesi on, että IL-1:n esto heikentää 4-geenin biomarkkeria suhteellisen lyhyessä ajassa, paljon lyhyemmässä ajassa kuin on historiallisesti katsottu tarpeelliseksi nähdäkseen muutoksia MRSS:ssä. Osallistumiskriteereitä ovat äskettäin alkanut dcSSc, koska tämä on populaatio, jolla on todennäköisimmin etenevä ihosairaus, ja myös populaatio, joka on tutkittu aiemmissa tutkimuksissa, jotka osoittavat korrelaatioita MRSS:n ja 4-geenin biomarkkerin välillä.

Toissijaiset tulokset sisältävät muita validoituja SSc-taudin aktiivisuuden mittareita. Tutkimuksen aikana seurataan MRSS, SSc-terveysarviointikyselyä (SHAQ), joka sisältää terveysarviointikyselyn (HAQ) ja SSc-spesifisen potilaan visuaalisen analogisen asteikon (VAS). Useat tutkimukset viittaavat siihen, että SHAQ mittaa tarkasti sairauden aktiivisuutta ja voi havaita pienempiä muutoksia terveydentilassa. Tässä tutkimuksessa testataan myös rilonaseptin vaikutusta ihon globaaliin geeniekspressioon käyttämällä ihobiopsioiden microarray-analyysejä. Lisäksi testataan SSc-sairauden aktiivisuuden seerumibiomarkkereita (COMP, THS-1 ja IFI44) ja tulehduksellisen aktivaation biomarkkeria (CRP) ennen ja jälkeen hoidon. Muutosta MRSS-pisteissä, SHAQ-pisteissä, ihon myofibroblastipisteissä, geeniekspressiossa, CRP:ssä ja seerumin biomarkkereissa päivästä 0 päivään 52 verrataan rilanoseptilla hoidettujen potilaiden ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä.