IL1-TRAP, Rilonacept, bei systemischer Sklerose

Überblick über systemische Sklerose

Sklerodermie, auch als systemische Sklerose (SSc) bekannt, ist eine Multisystemerkrankung, die die Haut und in unterschiedlicher Weise auch andere Gewebe betrifft, darunter häufig Gelenke, Muskeln, Lunge, Magen-Darm-Trakt und Nieren. Es gehört zu einer Gruppe von Krankheiten, bei denen Fibrose mit Organfunktionsstörungen einhergeht. Fibrose kann die Leber (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), die Lunge (Frankel und Schwarz, 2009), die Nieren (Schnaper, 2005) und seltener andere Organe betreffen, die einen letzten gemeinsamen Weg zum Organ darstellen Funktionsstörung. In SSc-Gewebe ist Fibrose weit verbreitet und betrifft variabel Haut, Lunge und den Gastrointestinaltrakt.

Obwohl SSc fast jeden Teil des Körpers betreffen kann, ist die Hauterkrankung die beständigste klinische Manifestation. Hauterkrankungen beginnen typischerweise an den Händen mit einer ödematösen Phase der Handschwellung, die ein bis mehrere Monate andauert. Die Haut verdickt sich dann zunehmend und verbindet sich mit dem darunter liegenden Gewebe. Bei diffuser kutaner SSc (dcSSc) erstrecken sich Hautverdickung, Verhärtung und Fesselung typischerweise proximal den Arm hinauf und können Rumpf, Abdomen, Gesicht und Beine betreffen. Patienten mit begrenztem kutanem SSc (lcSSc) haben eine auf unterhalb des Ellbogens und Gesicht und Hals begrenzte Hauterkrankung sowie andere charakteristische klinische Merkmale. SSc-Hautpathologie (diffuse und begrenzte kutane SSc) zeigt Fibrose und variable perivaskuläre Lymphozyteninfiltration in der tiefen retikulären Dermis.

SSc betrifft mehrere andere Körpersysteme. Schwerwiegendste Komplikationen werden häufiger bei dcSSc mit erheblicher Morbidität und Mortalität beobachtet (Steen und Medsger, 2000). Lungenerkrankungen manifestieren sich als interstitielle Fibrose oder pulmonale arterielle Hypertonie (PAH, häufiger bei lcSSc). Lungenerkrankungen bleiben die häufigste Todesursache bei SSc-Patienten. Magen-Darm-Erkrankungen resultieren hauptsächlich aus Dysmotilität. In der Speiseröhre und im Magen führt dies am häufigsten zu einer Ösophagitis. Im Dünn- und Dickdarm führt dies am häufigsten zu Verstopfung, Darmverschluss und/oder Mangelernährung. Eine Nierenerkrankung manifestiert sich hauptsächlich als beschleunigter Bluthochdruck und Niereninsuffizienz. Inhibitoren des Angiotension-Converting-Enzyms sind im Allgemeinen, wenn auch nicht einheitlich, wirksam zur Behandlung dieser Manifestation, die früher zu einer signifikanten Sterblichkeit führte.

Andere wichtige klinische Manifestationen sind kälteinduzierte vasospastische Erkrankungen der Extremitäten (Raynaud-Phänomen) und digitale Ulzera. SSc kann auch kardiale Manifestationen haben. Perikarditis ist die häufigste kardiale Manifestation. Eine subklinische Perikarditis ist häufig, wobei sich gelegentlich große Ergüsse entwickeln. Myokardbeteiligung mit niedriggradiger Myokardfibrose ist relativ häufig, aber nicht häufig von klinischer Bedeutung (Follansbee et al., 1985). Fibrose manifestiert sich am häufigsten als das Auftreten eines Septuminfarktmusters im EKG bei Patienten mit normalen Koronararterien oder als ventrikuläre Überleitungsverzögerungen. Gelegentlich führt Myokardfibrose zu Herzinsuffizienz. Herzrhythmusstörungen werden bei ~5 % der Patienten mit SSc beobachtet. Am häufigsten sind atriale oder ventrikuläre Ektopien, die im Allgemeinen nicht mit schwerwiegenderen Rhythmusstörungen einhergehen. Thalliumperfusionsdefekte sind jedoch mit plötzlichem Herztod verbunden (Steen et al., 1996).

Die derzeitige Behandlung von SSc ist begrenzt (Steen, 2001). Bei den meisten Krankheitsmanifestationen ist die Behandlung primär symptomatisch und im Allgemeinen unzureichend. Die Ausnahme ist eine Nierenerkrankung, die Sklerodermie-Nierenkrise, die einst eine Haupttodesursache bei SSc-Patienten war und häufig erfolgreich mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern behandelt werden kann. Lungenkomplikationen stellen heute die Haupttodesursache dar. Cyclophosphamid bietet einen gewissen Nutzen bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD), der tödlichsten Komplikation von SSc. Die Wirkung dieses Mittels auf SSc-assoziierte ILD ist jedoch gering und vorübergehend (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Auch die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) führt bei SSc-Patienten zu einer erheblichen Mortalität. PAH kann auf Vasodilatatoren wie Epoprostanol und Bosentan ansprechen, aber häufig ist das Ansprechen unvollständig und die Sterblichkeit immer noch hoch (Badesch et al., 2009) . Die Hypomotilität des Darms führt auch zu einer beträchtlichen Morbidität und manchmal zu Mortalität. Die Hypomotilität des Ösophagus wird häufig erfolglos mit Motilitätsförderern und Säureblockern behandelt. Dysmotilität des unteren Darms und ihre Komplikationen sind sogar noch schwieriger mit Motilitätsförderern zu behandeln, die bei einigen Patienten eine bescheidene Linderung bringen, und Antibiotika, die bei Überwucherung des Dünndarms helfen. Daher gibt es begrenzte therapeutische Alternativen für SSc-Patienten, die mit einer fortschreitenden Lungen- oder Darmerkrankung konfrontiert sind.

Hautfibrose, das Markenzeichen von SSc, bleibt ohne wirksame Behandlung. Obwohl Hautveränderungen bei SSc keine Todesursache sind, verursachen sie eine beträchtliche Morbidität, können ähnliche pathologische Prozesse widerspiegeln wie diejenigen, die in Darm und Lunge auftreten, korrelieren stark mit der Prognose und dem Krankheitsverlauf in anderen Organsystemen und können reproduzierbar beurteilt werden durch Haut-Score-Test. Hauterkrankungen sind für die Bewertung in klinischen Studien von besonderem Interesse, da sie leicht biopsiert werden können und somit während klinischer Studien wiederholt auf pathologische Veränderungen untersucht werden können (Lafyatis et al., 2009).

Ein Teil der Schwierigkeit, wirksame Behandlungen für SSc zu finden, war eine anhaltende Unsicherheit darüber, was die Pathogenese auslöst. Die Ursache der Krankheitsmanifestationen bei SSc bleibt unklar, obwohl drei wichtige pathophysiologische Erklärungen vorgebracht wurden. Auffällige pathologische Veränderungen im Haut- und Lungengewebe zeigen eine Fibrose, was auf Anomalien bei der Matrixablagerung hindeutet. Gefäßerkrankungen, die zu Sklerodermie-Nierenkrise, digitaler Ischämie und pulmonaler Hypertonie führen, deuten auf eine Dysfunktion des Gefäßendothels hin. Autoantikörper in SSc-Patientenseren deuten darauf hin, dass Immundysfunktion und Autoimmunität zur Krankheit beitragen oder diese verursachen können. Die verschiedenen pathologischen Merkmale in verschiedenen Organen haben jeden dieser Mechanismen unterstützt, aber nicht geklärt, welcher bei der Gesamtpathogenese am wichtigsten ist.

Hintergrund: IL-1 Grund für die Blockierung von IL-1 bei systemischer Sklerose: Das Inflammasom und Fibrose Mehrere Beobachtungen haben IL-1 mit fibrotischen Erkrankungen und SSc in Verbindung gebracht. Die Umwelt- oder Berufsexposition gegenüber Quarzstaub führt zu Fibrose (Cohen et al., 2008) und wurde mit SSc in Verbindung gebracht (Rustin et al., 1990). Kürzlich haben mehrere Gruppen in Mausmodellen gezeigt, dass Quarzstaub Entzündungen und Fibrose durch das Inflammasom aktiviert (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008) . Die Aktivierung des Inflammasoms trägt auch zur Bleomycin-induzierten Lungenschädigung bei (Gasse et al., 2007).

Rilonacept blockiert die IL-1β-Signalgebung, indem es als löslicher Täuschungsrezeptor wirkt, der IL-1β bindet und seine Wechselwirkung mit Zelloberflächenrezeptoren verhindert. Rilonacept bindet auch IL-1α und IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra) mit reduzierter Affinität.

Begründung für Rilonacept in dieser Studie SSc bringt besondere Probleme für die Entwicklung von Therapien mit sich aufgrund der heterogenen klinischen Präsentation, der Variabilität des Krankheitsverlaufs und der Schwierigkeit, das Ausmaß der Krankheit zu quantifizieren. Die Variabilität des Krankheitsverlaufs stellt eine besondere Herausforderung für die Entscheidung dar, wen behandelt werden soll, was zu einer Überbehandlung von Patienten sowie zu einer Fehlinterpretation offener Studien führt. Diese Heterogenität des Krankheitsverlaufs hat auch die Rekrutierung einer relativ großen Patientenzahl für klinische Studien erforderlich gemacht, viele davon mit Hautkrankheiten, die sich spontan stabilisieren oder verbessern werden (Amjadi et al., 2009).

Zweck/Ziele

Diese Studie wird einen 4-Gen-Biomarker für Hautkrankheiten als primäres Wirksamkeitsergebnis in einer placebokontrollierten klinischen Studie von kurzer Dauer mit Rilonacept verwenden, die darauf ausgelegt ist, vorläufige Daten für eine größere Studie zu liefern. Die Veränderung des 4-Gen-SSc-Biomarker-Haut-Scores von Tag 0 bis Tag 42 oder Last Observation Carry Forward (LOCF) wird sowohl bei mit Rilanocept behandelten Patienten als auch bei Placebo-Patienten gemessen und die Scores werden verglichen. Diese Gen-Biomarker sollten in Zukunft einen starken Ersatz für solche Studien darstellen und, falls IL-1 tatsächlich das Zytokin ist, das bei dieser Krankheit zur Fibrose führt, einen höchst bedeutsamen Anfang für die Suche nach einem Therapeutikum für SSc darstellen, das zum ersten Mal dramatische Auswirkungen haben könnte Fibrose. Eine zentrale Hypothese dieser Studie ist, dass die IL-1-Hemmung den 4-Gen-Biomarker über einen relativ kurzen Zeitraum herunterreguliert, viel kürzer als historisch für notwendig erachtet, um Veränderungen im MRSS zu sehen. Zu den Aufnahmekriterien gehören der kürzliche Beginn von dcSSc, da dies die Population ist, die am wahrscheinlichsten eine fortschreitende Hauterkrankung zeigt, und auch die in früheren Studien untersuchte Population, die Korrelationen zwischen MRSS und dem 4-Gen-Biomarker zeigt.

Sekundäre Ergebnisse umfassen andere validierte Maße der SSc-Krankheitsaktivität. MRSS, SSc-Gesundheitsbewertungsfragebogen (SHAQ), der den Gesundheitsbewertungsfragebogen (HAQ) und eine SSc-spezifische, patientenspezifische visuelle Analogskala (VAS) für die organspezifische Beteiligung umfasst, werden während der Studie befolgt. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass der SHAQ die Krankheitsaktivität genau misst und kleinere Veränderungen des Gesundheitszustands erkennen kann. Diese Studie wird auch die Wirkung von Rilonacept auf die globale Genexpression der Haut testen, indem Microarray-Analysen von Hautbiopsien verwendet werden. Darüber hinaus werden Serum-Biomarker der SSc-Krankheitsaktivität (COMP, THS-1 und IFI44) und ein Biomarker der Inflammasom-Aktivierung (CRP) vor und nach der Behandlung getestet. Die Veränderung des MRSS-Scores, des SHAQ-Scores, des Haut-Myofibroblasten-Scores, der Genexpression, des CRP und der Serum-Biomarker von Tag 0 bis Tag 52 wird zwischen den mit Rilanocept behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten verglichen.