전신 경화증에서 IL1-TRAP, Rilonacept

전신 경화증의 개요

전신 경화증(SSc)으로도 알려져 있는 피부경화증은 피부, 보다 다양하게는 일반적으로 관절, 근육, 폐, 위장관 및 신장을 포함하는 다른 조직에 영향을 미치는 다기관 질환입니다. 섬유증이 장기 기능 장애와 관련된 질병 그룹 중 하나입니다. 섬유증은 간(Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), 폐(Frankel and Schwarz, 2009), 신장(Schnaper, 2005), 덜 일반적으로 기타 장기를 수반할 수 있으며, 장기로의 최종 공통 경로를 나타냅니다. 기능 장애. SSc에서 조직 섬유증은 광범위하며 피부, 폐 및 위장관을 다양하게 포함합니다.

SSc는 신체의 거의 모든 부분에 영향을 미칠 수 있지만 피부 질환은 가장 일관된 임상 증상입니다. 피부 질환은 일반적으로 1개월에서 수개월 동안 지속되는 부종성 손 부기와 함께 손에서 시작됩니다. 그런 다음 피부는 점진적으로 두꺼워지고 밑에 있는 조직에 연결됩니다. 미만성 피부 SSc(dcSSc)에서 피부 비후, 경결 및 속박은 일반적으로 팔 위쪽으로 근위부로 확장되며 몸통, 복부, 얼굴 및 다리를 포함할 수 있습니다. 제한된 피부 SSc(lcSSc) 환자는 팔꿈치 아래, 얼굴 및 목에 국한된 피부 질환과 다른 특징적인 임상 특징을 가지고 있습니다. SSc 피부 병리(미만성 및 제한적 피부 SSc)는 심부 망상 진피에서 섬유증 및 다양한 혈관주위 림프구 침윤을 보여줍니다.

SSc는 여러 다른 신체 시스템에 영향을 미칩니다. 대부분의 심각한 합병증은 상당한 이환율과 사망률을 보이는 dcSSc에서 더 자주 나타납니다(Steen and Medsger, 2000). 폐 질환은 간질 섬유증 또는 폐동맥 고혈압(PAH, lcSSc에서 더 일반적임)으로 나타납니다. 폐 질환은 SSc 환자의 주요 사망 원인으로 남아 있습니다. 위장병은 주로 운동 장애로 인해 발생합니다. 식도와 위에서 이것은 가장 일반적으로 식도염으로 이어집니다. 소장 및 대장에서 이것은 가장 일반적으로 변비, 장폐색 및/또는 영양실조로 이어집니다. 신장 질환은 주로 가속 고혈압 및 신부전으로 나타납니다. 안지오텐션 변환 효소 억제제는 일반적으로 이전에 상당한 사망률을 초래했던 이러한 증상을 치료하는 데 균일하게 효과적이지는 않습니다.

다른 중요한 임상 징후로는 사지의 한랭 유발 혈관경련 질환(Raynaud 현상) 및 손가락 궤양이 있습니다. SSc는 또한 심장 발현을 가질 수 있습니다. 심낭염은 가장 빈번한 심장 증상입니다. 준임상적 심낭염은 종종 대량의 삼출액이 발생하는 경우가 흔합니다. 저등급 심근 섬유증의 심근 침범은 비교적 흔하지만 임상적으로 중요한 경우는 흔하지 않습니다(Follansbee et al., 1985). 섬유증은 정상 관상 동맥을 가진 환자의 EKG에서 중격 경색 패턴의 출현 또는 심실 전도 지연으로 가장 일반적으로 나타납니다. 때때로 심근 섬유증은 심부전으로 이어집니다. 심장 부정맥은 SSc 환자의 ~5%에서 나타납니다. 가장 흔한 것은 심방 또는 심실 외피이며 일반적으로 더 심각한 리듬 장애와 관련이 없습니다. 그러나 탈륨 관류 결함은 심장 돌연사와 관련이 있습니다(Steen et al., 1996).

SSc에 대한 현재 치료는 제한적입니다(Steen, 2001). 대부분의 질병 징후에 대해 치료는 주로 증상이 있고 일반적으로 부적절합니다. 예외는 한때 SSc 환자의 주요 사망 원인이었던 신장 질환, 경피증 신장 위기는 종종 안지오텐신 전환 효소 억제제로 성공적으로 치료할 수 있다는 것입니다. 폐 합병증은 현재 사망의 주요 원인입니다. 시클로포스파미드는 SSc의 가장 치명적인 합병증인 간질성 폐질환(ILD) 환자에게 약간의 이점을 제공합니다. 그러나 SSc 관련 ILD에 대한 이 제제의 효과는 완만하고 일시적입니다(Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). 폐 동맥 고혈압 (PAH)은 또한 SSc 환자에서 상당한 사망률을 초래합니다. PAH는 epoprostanol 및 bosentan과 같은 혈관 확장제에 반응할 수 있지만 종종 반응이 불완전하고 사망률이 여전히 높습니다(Badesch et al., 2009). 장운동저하증은 또한 상당한 이환율과 때때로 사망률을 초래합니다. 식도 운동저하증은 자주 성공하지 못한 채 운동촉진제와 산차단제로 치료됩니다. 하부 창자의 운동 장애 및 그 합병증은 일부 환자에서 약간의 완화를 제공하는 운동촉진제와 소장 과증식의 경우에 도움이 되는 항생제로 치료하기가 훨씬 더 어렵습니다. 따라서 진행성 폐 또는 장 질환에 직면한 SSc 환자를 위한 제한된 치료 대안이 있습니다.

SSc의 특징인 피부 섬유증은 효과적인 치료 없이 남아 있습니다. SSc의 피부 변화가 사망 원인은 아니지만 상당한 이환율을 유발하고 장 및 폐에서 발생하는 것과 유사한 병리학적 과정을 반영할 수 있으며 다른 장기 시스템의 예후 및 질병 진행과 높은 상관관계가 있으며 다음을 통해 재현 가능하게 평가할 수 있습니다. 피부 점수 테스트. 피부 질환은 쉽게 생검할 수 있고 따라서 임상 시험 동안 병리학적 변화에 대해 반복적으로 평가할 수 있기 때문에 임상 시험 평가에 특히 관심이 있습니다(Lafyatis et al., 2009).

SSc에 대한 효과적인 치료법을 찾는 데 있어 어려움의 일부는 무엇이 발병을 시작하는지에 대한 지속적인 불확실성이었습니다. 세 가지 주요 병태생리학적 설명이 진행되었지만 SSc에서 질병 징후의 원인은 모호합니다. 진피 및 폐 조직의 현저한 병리학적 변화는 섬유증을 나타내며, 매트릭스 침착의 이상을 암시합니다. 경피증 신장 위기, 수지 허혈 및 폐고혈압을 초래하는 혈관 질환은 혈관 내피의 기능 장애를 암시합니다. SSc 환자 혈청의 자가항체는 면역 기능 장애와 자가면역이 질병에 기여하거나 원인이 될 수 있음을 시사합니다. 다른 기관의 다른 병리학적 특징은 이러한 각 메커니즘에 대한 지원을 제공했지만 전체 병인에서 가장 중요한 것이 무엇인지는 명확하지 않습니다.

배경: IL-1 전신 경화증에서 IL-1 차단에 대한 이론적 근거: 인플라마좀 및 섬유증 여러 관찰에서 IL-1이 섬유성 질환 및 SSc와 관련되어 있습니다. 실리카 먼지에 대한 환경적 또는 직업적 노출은 섬유증을 유발하고(Cohen et al., 2008) SSc와 관련이 있습니다(Rustin et al., 1990). 최근 여러 그룹이 쥐 모델에서 실리카 먼지가 인플라마좀을 통해 염증과 섬유화를 활성화한다는 사실을 보여주었습니다(Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). inflammasome의 활성화는 또한 블레오마이신 유발 폐 손상에 기여합니다(Gasse et al., 2007).

Rilonacept는 IL-1β에 결합하고 세포 표면 수용체와의 상호 작용을 방지하는 용해성 미끼 수용체로 작용하여 IL-1β 신호 전달을 차단합니다. Rilonacept는 또한 감소된 친화력으로 IL-1α 및 IL-1 수용체 길항제(IL-1ra)에 결합합니다.

이 연구에서 Rilonacept에 대한 이론적 근거 SSc는 이질적인 임상 양상, 질병 진행의 가변성 및 질병 정도를 정량화하는 어려움으로 인해 치료법 개발에 특별한 문제를 제시합니다. 질병 진행의 다양성은 누구를 치료할지 결정하는 데 특별한 어려움을 야기하며, 공개 라벨 시험의 잘못된 해석뿐만 아니라 환자의 과잉 치료로 이어집니다. 이러한 질병 진행의 이질성으로 인해 임상 시험에 비교적 많은 환자 수를 모집해야 했으며, 많은 환자가 자발적으로 안정화되거나 개선될 것입니다(Amjadi et al., 2009).

목적/목표

이 연구는 더 큰 규모의 시험을 위한 예비 데이터를 제공하도록 설계된 rilonacept의 단기 위약 대조 임상 시험에서 주요 효능 결과로 피부 질환의 4개 유전자 바이오마커를 활용할 것입니다. 0일부터 42일까지의 4-유전자 SSc 바이오마커 피부 점수의 변화 또는 마지막 관찰 이월(LOCF)을 릴라노셉트 치료 환자와 위약 환자 모두에서 측정하고 점수를 비교한다. 이러한 유전자 바이오마커는 미래에 그러한 시험을 위한 강력한 대용물을 제공해야 하며, IL-1이 실제로 이 질병에서 섬유증을 유발하는 사이토카인인 경우 처음으로 극적으로 영향을 미칠 수 있는 SSc에 대한 치료법을 찾는 데 매우 중요한 시작을 제공해야 합니다. 섬유증. 이 연구의 중심 가설은 IL-1 억제가 역사적으로 MRSS의 변화를 확인하는 데 필요하다고 생각되는 것보다 훨씬 짧은 비교적 짧은 기간에 걸쳐 4개 유전자 바이오마커를 하향 조절할 것이라는 것입니다. 진행성 피부 질환을 보일 가능성이 가장 높은 모집단과 MRSS와 4-유전자 바이오마커 사이의 상관관계를 보여주는 이전 연구에서 검사된 모집단이기 때문에 진입 기준에는 dcSSc의 최근 발병이 포함됩니다.

이차 결과에는 SSc 질병 활동의 다른 검증된 측정이 포함됩니다. MRSS, SSc 건강 평가 설문지(SHAQ)는 건강 평가 설문지(HAQ) 및 SSc 특정 장기 관련 관련 VAS(visual analogue scale)를 포함하며 시험 기간 동안 추적될 것입니다. 여러 연구에 따르면 SHAQ는 질병 활동을 정확하게 측정하고 건강 상태의 작은 변화를 감지할 수 있습니다. 이 연구는 또한 피부 생검의 마이크로어레이 분석을 사용하여 전체 피부 유전자 발현에 대한 릴로나셉트의 효과를 테스트할 것입니다. 또한, SSc 질병 활성의 혈청 바이오마커(COMP, THS-1 및 IFI44) 및 인플라마좀 활성화(CRP)의 바이오마커가 치료 전후에 테스트될 것이다. 0일부터 52일까지 MRSS 점수, SHAQ 점수, 피부 근섬유아세포 점수, 유전자 발현, CRP 및 혈청 바이오마커의 변화를 릴라노셉트 치료 환자와 위약 치료 환자 간에 비교합니다.