IL1-TRAP, рилонацепт, при системном склерозе

Обзор системного склероза

Склеродермия, также известная как системный склероз (ССД), представляет собой полисистемное заболевание, поражающее кожу и, более разнообразно, другие ткани, обычно включая суставы, мышцы, легкие, желудочно-кишечный тракт и почки. Это одно из группы заболеваний, при которых фиброз связан с органной дисфункцией. Фиброз может поражать печень (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), легкие (Frankel and Schwarz, 2009), почки (Schnaper, 2005) и реже другие органы, представляя конечный общий путь к органам. дисфункция. При ССД широко распространен фиброз тканей, в различной степени поражающий кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт.

Хотя ССД может поражать практически любую часть тела, наиболее частыми клиническими проявлениями являются кожные заболевания. Заболевание кожи обычно начинается на руках с отечной фазы отека рук, которая длится от одного до нескольких месяцев. Затем кожа постепенно утолщается и прикрепляется к подлежащим тканям. При диффузном кожном ССД (ДКСК) утолщение кожи, уплотнение и фиксация обычно распространяются проксимально вверх по руке и могут затрагивать туловище, живот, лицо и ноги. У пациентов с ограниченным кожным СС (lcSSc) заболевание кожи ограничивается областью ниже локтя, лицом и шеей, а также другими характерными клиническими признаками. Патология кожи при ССД (диффузный и ограниченный кожный ССД) проявляется фиброзом и вариабельной периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией в глубоких слоях ретикулярной дермы.

SSc влияет на несколько других систем организма. Наиболее тяжелые осложнения чаще наблюдаются при dcSSc со значительной заболеваемостью и смертностью (Steen and Medsger, 2000). Заболевание легких проявляется интерстициальным фиброзом или легочной артериальной гипертензией (ЛАГ, чаще при лсСС). Заболевания легких остаются ведущей причиной смерти среди пациентов с ССД. Заболевания желудочно-кишечного тракта в первую очередь возникают из-за нарушения моторики. В пищеводе и желудке это чаще всего приводит к эзофагиту. В тонкой и толстой кишке это чаще всего приводит к запорам, кишечной непроходимости и/или недоеданию. Заболевание почек в первую очередь проявляется в виде ускоренной артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, как правило, хотя и не всегда эффективны для лечения этого проявления, которое ранее приводило к значительной смертности.

Другими важными клиническими проявлениями являются холодовая вазоспастическая болезнь конечностей (феномен Рейно) и язвы на пальцах. ССД также может иметь кардиальные проявления. Перикардит является наиболее частым кардиальным проявлением. Часто встречается субклинический перикардит с большими выпотами, развивающимися иногда. Вовлечение миокарда с миокардиальным фиброзом низкой степени встречается относительно часто, но не часто имеет клиническое значение (Follansbee et al., 1985). Фиброз чаще всего проявляется в виде картины инфаркта перегородки на ЭКГ у пациентов с нормальными коронарными артериями или в виде задержки желудочковой проводимости. Иногда фиброз миокарда приводит к сердечной недостаточности. Сердечные аритмии наблюдаются примерно у 5% пациентов с ССД. Наиболее распространены предсердные или желудочковые эктопии, как правило, не связанные с более серьезными нарушениями ритма. Однако дефекты перфузии таллия связаны с внезапной сердечной смертью (Steen et al., 1996).

Текущее лечение ССД ограничено (Steen, 2001). Для большинства проявлений заболевания лечение преимущественно симптоматическое и, как правило, неадекватное. Исключением является заболевание почек, склеродермический почечный криз, когда-то являвшийся основной причиной смертности у пациентов с СС, часто можно успешно лечить ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Легочные осложнения в настоящее время являются основной причиной смертности. Циклофосфамид дает некоторую пользу у пациентов с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), наиболее летальным осложнением ССД. Однако эффект этого препарата на ИЗЛ, связанный с ССД, умеренный и преходящий (Ташкин и др., 2006; Ташкин и др., 2007). Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) также приводит к значительной смертности у пациентов с ССД. ЛАГ может реагировать на сосудорасширяющие средства, такие как эпопростанол и бозентан, но часто ответ неполный, а смертность остается высокой (Badesch et al., 2009). Гипомоторика кишечника также приводит к значительной заболеваемости, а иногда и к летальному исходу. Гипомоторику пищевода часто безуспешно лечат стимуляторами моторики и кислотоблокаторами. Нарушение моторики нижних отделов кишечника и его осложнения еще труднее лечить препаратами, стимулирующими моторику, которые дают умеренное облегчение у некоторых пациентов, и антибиотиками, помогающими в случаях избыточного роста тонкой кишки. Таким образом, терапевтические альтернативы для пациентов с ССД, сталкивающихся с прогрессирующим заболеванием легких или кишечника, ограничены.

Фиброз кожи, характерный признак ССД, остается без эффективного лечения. Хотя кожные изменения при ССД не являются причиной смертности, они вызывают значительную заболеваемость, могут отражать патологические процессы, сходные с теми, которые происходят в кишечнике и легких, сильно коррелируют с прогнозом и прогрессированием заболевания в других системах органов и могут быть воспроизводимо оценены с помощью тестирование кожных баллов. Заболевания кожи представляют особый интерес для оценки в клинических испытаниях, поскольку они легко поддаются биопсии и, таким образом, могут многократно оцениваться на предмет патологических изменений во время клинических испытаний (Lafyatis et al., 2009).

Частично трудности в поиске эффективных методов лечения ССД заключаются в сохраняющейся неопределенности в отношении того, что инициирует патогенез. Причина проявлений болезни при ССД остается неясной, хотя были выдвинуты три основных патофизиологических объяснения. Выраженные патологические изменения в кожных и легочных тканях свидетельствуют о фиброзе, что свидетельствует об аномалиях отложения матрикса. Сосудистое заболевание, приводящее к склеродермическому почечному кризу, пальцевой ишемии и легочной гипертензии, свидетельствует о дисфункции эндотелия сосудов. Аутоантитела в сыворотке пациентов с ССД позволяют предположить, что иммунная дисфункция и аутоиммунитет могут способствовать заболеванию или вызывать его. Различные патологические особенности в разных органах подтверждают каждый из этих механизмов, но не уточняют, какой из них является наиболее важным в общем патогенезе.

Предыстория: IL-1 Обоснование блокирования IL-1 при системном склерозе: инфламмасомы и фиброз Несколько наблюдений показали участие IL-1 в фиброзных заболеваниях и ССД. Экологическое или профессиональное воздействие кремнеземной пыли приводит к фиброзу (Cohen et al., 2008) и связано с СС (Rustin et al., 1990). Недавно несколько групп показали на мышиных моделях, что кварцевая пыль активирует воспаление и фиброз через инфламмасому (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). Активация инфламмасомы также способствует индуцированному блеомицином повреждению легких (Gasse et al., 2007).

Рилонацепт блокирует передачу сигналов IL-1β, действуя как растворимый рецептор-приманка, который связывает IL-1β и предотвращает его взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности. Рилонацепт также связывает IL-1α и антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra) с пониженной аффинностью.

Обоснование применения рилонацепта в этом исследовании ССД представляет особые проблемы для разработки методов лечения из-за неоднородной клинической картины, изменчивости прогрессирования заболевания и сложности количественной оценки степени заболевания. Изменчивость прогрессирования заболевания создает особые трудности при принятии решения о том, кого лечить, что приводит к избыточному лечению пациентов, а также к неправильной интерпретации результатов открытых исследований. Эта неоднородность прогрессирования заболевания также потребовала включения в клинические испытания относительно большого числа пациентов, многие из которых имели кожные заболевания, состояние которых должно стабилизироваться или улучшиться спонтанно (Amjadi et al., 2009).

Цель/задачи

В этом исследовании будет использоваться 4-генный биомаркер кожного заболевания в качестве основного результата эффективности в краткосрочном плацебо-контролируемом клиническом исследовании рилонацепта, предназначенном для получения предварительных данных для более крупного исследования. Изменение кожного биомаркера SSc с 4 генами с 0-го по 42-й день или перенос последнего наблюдения (LOCF) будет измеряться как у пациентов, получавших риланоцепт, так и у пациентов, получавших плацебо, и баллы будут сравниваться. Эти генные биомаркеры должны стать сильным суррогатом для таких испытаний в будущем и, если ИЛ-1 действительно является цитокином, приводящим к фиброзу при этом заболевании, обеспечить очень важное начало для поиска терапевтического средства для ССД, которое впервые может значительно повлиять на фиброз. Основная гипотеза этого исследования заключается в том, что ингибирование IL-1 будет подавлять 4-генный биомаркер в течение относительно короткого периода времени, намного меньшего, чем исторически считалось необходимым для наблюдения изменений в MRSS. Критерии включения будут включать недавнее начало dcSSc, поскольку это популяция, наиболее вероятно проявляющая прогрессирующее кожное заболевание, а также популяция, исследованная в предыдущих исследованиях, показывающая корреляции между MRSS и биомаркером с 4 генами.

Вторичные исходы будут включать другие подтвержденные показатели активности ССД. Во время исследования будет использоваться MRSS, опросник для оценки состояния здоровья при ССЗ (SHAQ), который включает опросник для оценки состояния здоровья (HAQ) и специфичную для ССЗ визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) пациента для оценки вовлечения конкретных органов. Несколько исследований показывают, что SHAQ точно измеряет активность болезни и может обнаруживать небольшие изменения в состоянии здоровья. В этом исследовании также будет проверено влияние рилонацепта на глобальную экспрессию генов кожи с использованием микрочипового анализа биопсии кожи. Кроме того, до и после лечения будут тестироваться сывороточные биомаркеры активности заболевания ССД (COMP, THS-1 и IFI44) и биомаркер активации воспаления (CRP). Изменения в баллах MRSS, SHAQ, миофибробластах кожи, экспрессии генов, СРБ и сывороточных биомаркерах с 0 по 52 день будут сравниваться между пациентами, получавшими риланоцепт, и пациентами, получавшими плацебо.