IL1-TRAP, Rilonacept, ved systemisk sklerose

Oversikt over systemisk sklerose

Sklerodermi, også kjent som systemisk sklerose (SSc), er en multisystemsykdom som påvirker huden og, mer varierende, andre vev, vanligvis inkludert ledd, muskler, lunger, mage-tarmkanalen og nyrer. Det er en av en gruppe sykdommer der fibrose er assosiert med organdysfunksjon. Fibrose kan involvere leveren (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), lungene (Frankel og Schwarz, 2009), nyrene (Schnaper, 2005) og sjeldnere andre organer, som representerer en siste felles vei til organ. dysfunksjon. I SSc er fibrose utbredt, og involverer varierende hud, lunger og mage-tarmkanalen.

Selv om SSc kan påvirke nesten alle deler av kroppen, er hudsykdom den mest konsistente kliniske manifestasjonen. Hudsykdom starter vanligvis i hendene med en ødematøs fase av håndhevelse som varer en til flere måneder. Huden blir deretter gradvis tykkere og fester seg til underliggende vev. Ved diffus kutan SSc (dcSSc) strekker hudfortykkelse, indurasjon og tjoring seg typisk proksimalt oppover armen og kan involvere overkropp, mage, ansikt og ben. Pasienter med begrenset kutan SSc (lcSSc) har hudsykdom begrenset til under albuen og ansikt og nakke samt andre karakteristiske kliniske trekk. SSc hudpatologi (diffus og begrenset kutan SSc) viser fibrose og variabel perivaskulær lymfocyttinfiltrasjon i den dype retikulære dermis.

SSc påvirker flere andre kroppssystemer. De mest alvorlige komplikasjonene sees hyppigere i dcSSc med betydelig sykelighet og dødelighet (Steen og Medsger, 2000). Lungesykdom viser seg som interstitiell fibrose eller pulmonal arteriell hypertensjon (PAH, mer vanlig ved lcSSc). Lungesykdom er fortsatt den ledende dødsårsaken blant SSc-pasienter. Gastrointestinal sykdom skyldes primært dysmotilitet. I spiserøret og magesekken fører dette oftest til øsofagitt. I tynntarmen og tykktarmen fører dette oftest til forstoppelse, tarmobstruksjon og/eller underernæring. Nyresykdom viser seg først og fremst som akselerert hypertensjon og nyreinsuffisiens. Angiotensjonskonverterende enzymhemmere er generelt, men ikke jevnt effektive for å behandle denne manifestasjonen, som tidligere førte til betydelig dødelighet.

Andre viktige kliniske manifestasjoner inkluderer kuldeindusert vasospastisk sykdom i ekstremiteter (Raynauds fenomen) og digitale sår. SSc kan også ha hjertemanifestasjoner. Perikarditt er den hyppigste kardiale manifestasjonen. Subklinisk perikarditt er vanlig med store effusjoner som utvikler seg av og til. Myokardinvolvering med lavgradig myokardfibrose er relativt vanlig, men ikke ofte av klinisk betydning (Follansbee et al., 1985). Fibrose manifesterer seg oftest som et septuminfarktmønster på EKG hos pasienter med normale koronararterier, eller som ventrikulære ledningsforsinkelser. Noen ganger fører myokardfibrose til hjertesvikt. Hjertearytmier ses hos ~5 % av pasientene med SSc. Mest vanlig er atrie- eller ventrikulær ektopi, vanligvis ikke forbundet med mer alvorlige rytmeforstyrrelser. Talliumperfusjonsdefekter er imidlertid assosiert med plutselig hjertedød (Steen et al., 1996).

Dagens behandling for SSc er begrenset (Steen, 2001). For de fleste sykdomsmanifestasjoner er behandlingen primært symptomatisk og generelt utilstrekkelig. Unntaket er nyresykdom, sklerodermi nyrekrise, en gang en hovedårsak til dødelighet hos SSc-pasienter, kan ofte behandles vellykket med angiotensinkonverterende enzymhemmere. Lungekomplikasjoner representerer nå hovedårsaken til dødelighet. Cyklofosfamid gir en viss fordel hos pasienter med interstitiell lungesykdom (ILD), den mest dødelige komplikasjonen av SSc. Effekten av dette middelet på SSc-assosiert ILD er imidlertid beskjeden og forbigående (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) fører også til betydelig dødelighet hos SSc-pasienter. PAH kan reagere på vasodilatorer som epoprostanol og bosentan, men ofte er responsene ufullstendige og dødeligheten fortsatt høy (Badesch et al., 2009). Tarmhypomotilitet fører også til betydelig sykelighet og noen ganger dødelighet. Esofagus hypomotilitet behandles, ofte uten hell, med pro-motilitet og syreblokkerende midler. Dysmotilitet i nedre tarm og dens komplikasjoner er enda vanskeligere å behandle med pro-motilitetsmidler som gir beskjeden lindring hos noen pasienter og antibiotika som hjelper i tilfeller av tynntarmsovervekst. Det er derfor begrensede terapeutiske alternativer for SSc-pasienter som står overfor progressiv lunge- eller tarmsykdom.

Hudfibrose, kjennetegnet ved SSc, forblir uten effektiv behandling. Selv om hudforandringer i SSc ikke er en årsak til dødelighet, forårsaker de betydelig sykelighet, kan gjenspeile lignende patologiske prosesser som de som forekommer i tarm og lunger, korrelerer sterkt med prognose og sykdomsprogresjon i andre organsystemer, og kan reproduserbart vurderes av hudpoengtesting. Hudsykdom er av spesiell interesse for evaluering i kliniske studier siden den lett biopsieres og dermed kan gjentatte ganger vurderes for patologiske endringer under kliniske studier (Lafyatis et al., 2009).

En del av vanskeligheten med å finne effektive behandlinger for SSc har vært en vedvarende usikkerhet om hva som starter patogenesen. Årsaken til sykdomsmanifestasjoner i SSc forblir uklar, selv om tre store patofysiologiske forklaringer har blitt avansert. Fremtredende patologiske endringer i hud- og lungevev viser fibrose, noe som tyder på abnormiteter i matriseavsetning. Vaskulær sykdom, som resulterer i sklerodermi nyrekrise, digital iskemi og pulmonal hypertensjon antyder dysfunksjon av det vaskulære endotelet. Autoantistoffer i SSc-pasientsera tyder på at immundysfunksjon og autoimmunitet kan bidra til eller forårsake sykdom. De ulike patologiske trekkene i ulike organer har gitt støtte for hver av disse mekanismene, men ikke avklart hva som er viktigst i den totale patogenesen.

Bakgrunn: IL-1 Begrunnelse for blokkering av IL-1 ved systemisk sklerose: Inflammasomet og fibrosen Flere observasjoner har implisert IL-1 i fibrotiske sykdommer og SSc. Miljømessig eller yrkesmessig eksponering for silikastøv fører til fibrose (Cohen et al., 2008) og har blitt assosiert med SSc (Rustin et al., 1990). Nylig har flere grupper vist i musemodeller at silikastøv aktiverer betennelse og fibrose gjennom inflammasomet (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). Aktivering av inflammasomet bidrar også til bleomycin-indusert lungeskade (Gasse et al., 2007).

Rilonacept blokkerer IL-1β-signalering ved å fungere som en løselig lokkereseptor som binder IL-1β og forhindrer dets interaksjon med celleoverflatereseptorer. Rilonacept binder også IL-1α og IL-1 reseptorantagonist (IL-1ra) med redusert affinitet.

Begrunnelse for Rilonacept i denne studien SSc presenterer spesielle problemer for å utvikle terapier på grunn av den heterogene kliniske presentasjonen, variasjonen i sykdomsprogresjon og vanskeligheten med å kvantifisere omfanget av sykdom. Variasjonen i sykdomsprogresjon byr på spesielle utfordringer for å avgjøre hvem som skal behandles, noe som fører til overbehandling av pasienter samt feiltolkning av åpne forsøk. Denne heterogeniteten i sykdomsprogresjonen har også krevd rekruttering av relativt store pasienttall til kliniske studier, mange med hudsykdom som kommer til å stabilisere seg eller forbedres spontant (Amjadi et al., 2009).

Formål/Mål

Denne studien vil bruke en 4-geners biomarkør for hudsykdom som det primære effektutfallet i en kortvarig, placebokontrollert klinisk studie av rilonacept, designet for å gi foreløpige data for en større studie. Endringen i 4-genes SSc biomarkør hudscore fra dag 0 til dag 42 eller siste observasjon videreført (LOCF) vil bli målt hos både rilanocept-behandlede pasienter så vel som placebopasienter, og skårene vil bli sammenlignet. Disse genbiomarkørene bør gi et sterkt surrogat for slike forsøk i fremtiden, og hvis IL-1 faktisk er cytokinet som fører til fibrose i denne sykdommen, gi en svært betydelig start på å finne et terapeutisk middel for SSc som for første gang kan påvirke dramatisk fibrose. En sentral hypotese i denne studien er at IL-1-hemming vil nedregulere 4-gen-biomarkøren over en relativt kort periode, mye kortere enn det som historisk sett er nødvendig for å se endringer i MRSS. Inngangskriterier vil inkludere den nylige utbruddet av dcSSc, da dette er den populasjonen som mest sannsynlig viser progressiv hudsykdom, og også befolkningen som ble undersøkt i tidligere studier som viser korrelasjoner mellom MRSS og 4-gen biomarkøren.

Sekundære utfall vil inkludere andre validerte mål på SSc-sykdomsaktivitet. MRSS, SSc helsevurderingsspørreskjema (SHAQ), som inkluderer helsevurderingsspørreskjemaet (HAQ) og en SSc-spesifikk, pasientvisuel analog skala (VAS) for organspesifikk involvering vil bli fulgt under forsøket. Flere studier tyder på at SHAQ måler sykdomsaktivitet nøyaktig og kan oppdage mindre endringer i helsestatus. Denne studien vil også teste effekten av rilonacept på global hudgenuttrykk ved hjelp av mikroarray-analyser av hudbiopsier. I tillegg vil serumbiomarkører for SSc sykdomsaktivitet (COMP, THS-1 og IFI44) og en biomarkør for inflammasomaktivering (CRP) testes før og etter behandling. Endringen i MRSS-skåre, SHAQ-skåre, hudmyofibroblast-skåre, genuttrykk, CRP og serumbiomarkører fra dag 0 til dag 52 vil bli sammenlignet mellom de rilanocept-behandlede pasientene og de placebo-behandlede pasientene.