全身麻酔下で帝王切開分娩を受ける高血圧患者におけるレミフェンタニルの薬理遺伝学

はじめに 今日でも、全身麻酔 (GA) での帝王切開 (CD) 中の麻酔深度が不十分であるという重大なリスクが依然として存在します。 他の手術と比較した主な理由は、新生児呼吸抑制のリスクによるオピオイド投与の欠如です。

オピオイドは胎児循環への胎盤関門を容易に通過し、呼吸の抑制を引き起こし、新生児の分娩後の適応全体を悪化させる可能性があります。 これは、現代の推奨に従ってCDでのオピオイドの使用が胎児の出産時まで制限され、へその麦汁結紮の後に限り与えられる主な理由を示しています. 新生児のうつ病を引き起こさないようにするために、GAへの前投薬も通常省略されます. 一般的な外科手術における GA の開始は、通常、全身血圧 (BP) と心拍数 (HR) の低下を伴います。 しかし、CDでは、研究者は、胎児の出産前およびオピオイドを含む完全な麻酔適用前の期間中の母親のストレス反応による血圧と心拍数の増加に直面しています。

一般に、不十分な麻酔深度 (患者の記憶によって評価) は 1% 未満の症例で報告されていますが、CD 中の GA では最大 50% まで増加します。 しかし、この評価は、不十分な深さの GA が痛みに対する誇張された自律神経反応、特にカテコールアミンの摂取に対する反応としての全身血圧と心拍数の増加を伴う場合、はるかに頻繁なケースを疎外しましたが、手術の完全な健忘症は保持されます。 CD では、このようなタイプの麻酔不全が患者の 12 ～ 26% で報告されました。 CD 麻酔の現在の傾向は、局所的な技術の使用を明確に好んでいます。 GA は主に緊急事態に適用され、そのような場合、母親のストレス反応は選択的処置よりもはるかに高くなる傾向があります。

妊娠中の女性に対する独立した顕著な危険因子は高血圧であり、子癇前症を含む慢性および妊娠の両方である。 術前の高血圧のコントロールがほとんど困難で不十分なこの状態は、CD の最初の段階で劇的に悪化する可能性があり、コントロールされていないストレス反応による血圧が非常に上昇し、頭蓋内圧が上昇して出血性脳卒中のリスクが高くなり、生命を脅かす合併症となります。

残念ながら、新生児のうつ病のリスクを増加させることなく、挿管や開腹手術に対する母親のストレス反応に影響を与える方法はわずかしかありません。 胎盤関門を通過しない麻酔薬がない場合、唯一の可能性は超短時間作用型麻酔薬を使用することであり、分娩前に胎児循環から除去する必要があります。 レミフェンタニルは重要な役割を果たしている可能性があります。これは、迅速な開始と超短活性 (生物学的半減期 3 ～ 10 分) を持つ μ 受容体アゴニストです。 急速な発症に加えて、臓器に依存しない迅速な排泄も大きな利点です。

仮説 全身麻酔導入前の高血圧/子癇前症の母親への超短時間作用型合成μ-オピオイド受容体アゴニスト、レミフェンタニルのボーラス投与は、ストレスカテコールアミンの摂取と、喉頭鏡検査、挿管、その後の開腹術に応答したストレス自律神経反応の発生を弱める。 CD。 したがって、レミフェンタニル投与は、CD の初期期間中の高血圧および頻脈の増加を抑制しますが、新生児の分娩後の適応、主に呼吸に悪影響を与えることはありません。 それどころか、子宮胎盤の血流減少の予防は、新生児の分娩後の適応を改善するはずです. このプロジェクトは、レミフェンタニルの薬物動態と薬力学にとって重要な標的遺伝子の遺伝的多型がチェコ人集団の薬物の有効性と安全性に影響を与える場合、パイロット データも提供する必要があります。

外挿された結果として、研究者は重度の血圧上昇に起因する合併症、特に出血性脳卒中の減少を期待しています。 レミフェンタニルの投与は、新生児、特に出生後の順応と呼吸活動に悪影響を与えるべきではありません。 高血圧や頻脈に反応する子宮胎盤機能不全の予防は、新生児の状態の改善にさえつながる可能性があります。

目的

プロジェクトの目的は次のとおりです。

1. 全身麻酔導入前のレミフェンタニル ボーラス 1 μg/kg による全身麻酔下での帝王切開後の新生児の生後適応を評価する
2. CD中の胎児分娩時の高血圧/子癇前症患者の循環および麻酔深度に対するレミフェンタニルの安定化効果を実証すること
3. MDR1 (多剤耐性遺伝子 1) および PXR (プレグナン X 受容体) における個人の遺伝的変異が RMF の薬力学に及ぼす影響を評価すること。
4. μ-オピオイド受容体遺伝子の個人差が新生児の薬物効果に及ぼす影響を評価する。

外挿された結果は、全身血圧の深刻な上昇に関連する母親の合併症の減少と、産後の新生児の適応の改善の両方であるはずです。 高血圧/子癇前症の患者は、CD 中の麻酔深度が不十分であるリスクが高く、頭蓋内出血のリスクを伴う制御不能な高血圧につながる可能性があります。 この合併症を避けることは、現在の産科医の麻酔の優先事項の 1 つです。 この臨床状況でのGAへの最適な導入はまだ特定されていません。

方法と研究サンプル 研究の種類: 前向き、無作為化、新生児適応の評価のための二重盲検および血行動態の変化の評価のための単一盲検。

患者ファイル: GA の下で CD を受けている 160 人の妊婦。高血圧/子癇前症の患者 80 人 - レミフェンタニル群で 40 人、標準 (プラセボ) 群で 40 人。高血圧/妊娠高血圧腎症のない 80 人の患者 - レミフェンタニル群で 40 人、標準 (プラセボ) 群で 40 人。

ランダム化: エンベロープ方式を使用して CD の前に実行されます。 無作為化と適切な研究ボーラス (レミフェンタニル 1 μ g/kg) の準備は、麻酔科医の監督によって実行されます。 医学的合併症の場合、新生児科医の無作為化は破られます。乳児の呼吸抑制が発生し、オピオイド拮抗薬が投与される場合があります。 監督麻酔科医は、そうでなければ CD の過程やデータの評価に干渉しません。

麻酔の実施：ＧＡ誘導の３０秒前に、研究薬物溶液のボーラスを静脈内投与する。 その後、標準的な方法で麻酔を行います。チオペントン 5 mg/kg とスキサメトニウム 1.25 mg/kg の組み合わせによる GA への導入。その後の挿管および酸素/亜酸化窒素 (1:1) およびセボフルラン 0.7% の吸入。 挿管後、神経筋弛緩薬のアトラクリウムを 0.35 mg/kg 投与します。 新生児および臍帯の分娩後、スフェンタニル 0.3 ～ 0.5 µg/kg によるオピオイド鎮痛および酸素 / 亜酸化窒素 (2:3) + セボフルラン 0.7 ～ 1.0% の吸入 投与されます。 必要に応じて、追加のスフェンタニル 10 μg のボーラスを静脈内投与します。

術中モニタリング：すべての患者は、ガイドラインに従って、高血圧/子癇前症およびCDのGAに関連するリスクに関するモニタリングを受けます-ECG（V4-5胸部リード、ST分析を含む）、SatO2、ETCO2、酸素の％、揮発性の％麻酔薬、換気パラメータ (PIP、MV、TV、F)。

麻酔深度の評価には、連続バイスペクトル EEG 分析 (BIS) および交感神経皮膚反射反応 (SSRR) が使用されます。 BISは、EEG曲線の数学的分析を使用して、環境からの刺激を知覚できないことを反映する電気生理学的方法です。 SSRR は皮膚の導電率の変化を高感度でわずか 1 ～ 2 秒の遅延で測定する独自の方法です。 侵害受容刺激に対する交感神経系の即時の変化を反映します (Stress Detector; Med-Storm、ノルウェー)。

データ収集 人口統計: 年齢、身長、体重、BMI、妊娠期間、以前の妊娠、関連する病状。

術前検査値 (血液学、肝機能および腎機能、総タンパク質)。 血行動態 (BP、MAP、HR、ST 分析)、換気 (MV、SatO2、ETCO2)、麻酔深度 (BIS、SSRR)。 CDの時間経過（治験薬投与、GAへの導入、挿管、手術開始、子宮切開、分娩）。 失血、合併症の測定。

臨床検査と新生児の状態の評価 (アプガースコア + 臍帯からの酸塩基測定、臨床評価とスコアリング)。

生体物質のサンプリング MDR1遺伝子およびPXR（プレグナンX受容体）の遺伝子型を評価するために、母親から8mlの臍帯血および8mlの静脈血を採取する。

ファーマコゲノミクス分析: PXR および MDR1 多型分析の検証済みの方法は、職場で利用できます。 両方の遺伝子で、機能に影響を与える可能性のある5つの多型がすべてのサンプルで分析されます。 オピオイド受容体多型（A118G）の評価方法は、研究の最初の年に実施されます。

評価 麻酔深度のレベルは、BIS 値と SSRR 値、および挿管と切開に対する血行動態反応、特に BP (収縮期、拡張期、平均) と心拍数の変化によって評価されます。

新生児の状態の評価は、アプガースコアと臍帯血の酸塩基測定、および経験豊富な新生児専門医が行う臨床評価とスコアリングによって評価されます。