Farmakogenetyka remifentanylu u pacjentek z nadciśnieniem tętniczym poddawanych cięciu cesarskiemu w znieczuleniu ogólnym

WPROWADZENIE Nawet obecnie istnieje znaczne ryzyko niedostatecznej głębokości znieczulenia podczas cięcia cesarskiego (CD) w znieczuleniu ogólnym (GA). Główną przyczyną w porównaniu z innymi operacjami jest brak podawania opioidów ze względu na ryzyko wystąpienia depresji oddechowej u noworodków.

Opioidy łatwo przenikają przez barierę łożyskową do krążenia płodu i mogą powodować depresję oddychania oraz pogarszać ogólną adaptację poporodową noworodków. Stanowi to główny powód, dla którego zgodnie ze współczesnymi zaleceniami stosowanie opioidów w CD jest ograniczone do czasu porodu i podawane aż po podwiązaniu brzeczki pępkowej. Aby nie wywołać depresji u noworodka, zwykle pomija się również premedykację do GA. Początkowi GA w typowej operacji chirurgicznej zwykle towarzyszy spadek ciśnienia systemowego (BP) i częstości akcji serca (HR). Jednak w CD badacze spotykają się ze wzrostem BP i HR w wyniku reakcji stresowej matki w okresie przed porodem i przed zastosowaniem pełnego znieczulenia, w tym opioidów.

Ogólnie, niewystarczająca głębokość znieczulenia (oceniana na podstawie wspomnień pacjenta) jest zgłaszana w mniej niż 1% przypadków, ale wzrasta do 50% w GA podczas CD. Jednak ta ocena marginalizowała znacznie częstsze przypadki, gdy niedostatecznej głębokości GA towarzyszy przesadna autonomiczna reakcja na ból, zwłaszcza wzrost ogólnoustrojowego BP i częstości akcji serca jako reakcja na wydzielanie katecholamin, podczas gdy całkowita amnezja zabiegu jest zachowane. W CD tego typu niedobory znieczulenia zgłaszano u 12-26% pacjentów! Obecny trend w anestezjologii CD jednoznacznie preferuje stosowanie technik regionalnych; GA pozostaje wskazana głównie w sytuacjach nagłych iw takich przypadkach reakcja stresowa matki jest znacznie większa niż w przypadku zabiegów planowych.

Niezależnym znaczącym czynnikiem ryzyka dla kobiet w ciąży jest nadciśnienie tętnicze, zarówno przewlekłe, jak i ciążowe, w tym stan przedrzucawkowy. Ten stan przedoperacyjnego przeważnie trudnego i niedostatecznie kontrolowanego nadciśnienia tętniczego może się dramatycznie pogorszyć w pierwszej fazie ChLC, kiedy ciśnienie krwi w wyniku niekontrolowanej reakcji stresowej ogromnie wzrasta i podnosi ciśnienie wewnątrzczaszkowe z wysokim ryzykiem udaru krwotocznego - zagrażającego życiu powikłania.

Niestety istnieje niewiele możliwości wpływania na reakcję stresową matki na intubację i laparotomię bez zwiększania ryzyka depresji noworodkowej. W przypadku braku anestetyków nieprzekraczających bariery łożyskowej jedyną możliwością jest zastosowanie anestetyków ultrakrótkodziałających, które należy wyeliminować z krążenia płodu przed jego porodem. Ważną rolę może odegrać remifentanyl - agonista receptora μ o szybkim początku działania i ultrakrótkim czasie działania (biologiczny okres półtrwania 3-10 min.). Jego główną zaletą, obok szybkiego początku, jest również szybka i niezależna od narządów eliminacja.

HIPOTEZA Podanie w bolusie ultrakrótko działającego syntetycznego agonisty receptora opioidowego µ, remifentanylu, matkom z nadciśnieniem tętniczym/stanem przedrzucawkowym przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego osłabia wydzielanie katecholamin stresowych i rozwój stresowej reakcji autonomicznej w odpowiedzi na laryngoskopię, intubację i późniejszą laparotomię podczas PŁYTA CD. Podawanie remifentanylu hamuje zatem wzrost nadciśnienia tętniczego i częstoskurczu w początkowym okresie ChLC, ale bez negatywnego wpływu na adaptację poporodową noworodków, głównie oddychanie. Przeciwnie, zapobieganie zmniejszeniu przepływu maciczno-łożyskowego powinno poprawić adaptację poporodową noworodka. Projekt powinien również dostarczyć danych pilotażowych, czy polimorfizmy genetyczne docelowych genów, ważne dla farmakokinetyki i farmakodynamiki remifentanylu, wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo leku w populacji czeskiej.

Jako ekstrapolowany wynik badacze spodziewają się zmniejszenia powikłań przypisywanych znacznemu wzrostowi BP, zwłaszcza udaru krwotocznego. Podawanie remifentanylu nie powinno mieć negatywnego wpływu na noworodka, zwłaszcza na adaptację poporodową i aktywność oddechową. Zapobieganie niewydolności maciczno-łożyskowej w odpowiedzi na nadciśnienie i tachykardię może nawet prowadzić do poprawy stanu noworodka.

CELUJE

Cele projektu to:

1. Ocena adaptacji poporodowej noworodka po cięciu cesarskim w znieczuleniu ogólnym z bolusem remifentanylu 1 µg/kg przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego
2. Wykazanie stabilizującego wpływu remifentanylu na krążenie i głębokość znieczulenia u pacjentek z nadciśnieniem tętniczym/stanem przedrzucawkowym w czasie porodu z ChLC
3. Ocena wpływu indywidualnej dziedzicznej zmienności w MDR1 (gen oporności wielolekowej 1) i PXR (receptor X pregnanu) na farmakodynamikę RMF.
4. Ocena wpływu indywidualnej zmienności genetycznej genu receptora opioidowego µ na działanie leków u noworodka.

Ekstrapolowanym wynikiem powinno być zarówno zmniejszenie powikłań u matki związanych z poważnym wzrostem ciśnienia systemowego, jak i poprawa adaptacji poporodowej noworodka. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym/stanem przedrzucawkowym są narażeni na duże ryzyko niedostatecznej głębokości znieczulenia podczas CD, co może prowadzić do niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego z ryzykiem krwawienia wewnątrzczaszkowego. Uniknięcie tego powikłania stanowi jeden z aktualnych priorytetów anestezjologii położniczej. Optymalne wprowadzenie do GA w tej sytuacji klinicznej nie zostało jeszcze określone.

METODYKA I PRÓBKA BADAWCZA Rodzaj badania: prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione do oceny adaptacji noworodka i pojedynczo zaślepione do oceny zmian hemodynamicznych.

Karta pacjenta: 160 kobiet w ciąży poddawanych CD w ramach GA; 80 pacjentek z nadciśnieniem/stanem przedrzucawkowym - 40 w grupie REMIFENTANIL i 40 w grupie STANDARD (placebo); 80 pacjentek bez nadciśnienia/stanu przedrzucawkowego - 40 w grupie REMIFENTANILU i 40 w grupie STANDARD (placebo).

Randomizacja: Zostanie przeprowadzona przed CD przy użyciu metody kopertowej. Randomizacja i przygotowanie odpowiedniego bolusa badawczego (remifentanyl 1 µg/kg) zostanie przeprowadzone przez nadzorującego anestezjologa. Randomizacja dla neonatologa zostanie przerwana w przypadku komplikacji medycznych, np. gdy u niemowlęcia wystąpi depresja oddechowa i można zastosować antagonistę opioidowego. Nadzorujący anestezjolog nie będzie w inny sposób ingerować w przebieg CD lub ocenę danych.

Prowadzenie znieczulenia: Trzydzieści sekund przed indukcją GA podaje się dożylnie bolus roztworu badanego leku. Następnie znieczulenie zostanie przeprowadzone standardowo: indukcja do GA połączeniem tiopentanu 5 mg/kg i suksametonium 1,25 mg/kg; następnie intubacja i inhalacja tlenem/podtlenkiem azotu (1:1) i sewofluranem 0,7%. Po intubacji podaje się środek zwiotczający nerwowo-mięśniowy Atrakurium w dawce 0,35 mg/kg. Po porodzie noworodka i zaciśnięciu pępowiny analgezja opioidowa sufentanylem 0,3-0,5 µg/kg i inhalacja tlenem/podtlenkiem azotu (2:3) + sewofluran 0,7-1,0% będzie administrowany. W razie potrzeby zostanie podany dodatkowy bolus sufentanylu 10 µg dożylnie.

Monitorowanie śródoperacyjne: Wszyscy pacjenci będą monitorowani zgodnie z wytycznymi w zakresie ryzyka związanego z nadciśnieniem/stanem przedrzucawkowym i GA w kierunku CD - EKG (w tym odprowadzenie piersiowe V4-5, analiza ST), SatO2, ETCO2, % tlenu, % lotnych środki znieczulające, parametry wentylacji (PIP, MV, TV, F).

Do oceny głębokości znieczulenia wykorzystana zostanie ciągła dwuspektralna analiza EEG (BIS) oraz współczulna reakcja skórna (SSRR). BIS to metoda elektrofizjologiczna odzwierciedlająca niezdolność do odbierania bodźców z otoczenia za pomocą analizy matematycznej krzywej EEG; SSRR to unikalna metoda pomiaru zmian przewodnictwa skóry, która z dużą czułością i opóźnieniem zaledwie 1-2 sek. odzwierciedla natychmiastowe zmiany w układzie współczulnym na bodźce nocyceptywne (Stress Detector; Med-Storm, Norwegia).

GROMADZENIE DANYCH Dane demograficzne: wiek, wzrost, waga, BMI, wiek ciążowy, poprzednia ciąża, powiązane schorzenia.

Przedoperacyjne wartości laboratoryjne (hematologia, czynność wątroby i nerek, białko całkowite). Hemodynamika (analiza BP, MAP, HR, ST), wentylacja (MV, SatO2, ETCO2), głębokość znieczulenia (BIS, SSRR). Przebieg CD w czasie (podawanie badanego leku, indukcja do GA, intubacja, początek operacji, histerotomia, poród). Pomiar utraty krwi, powikłania.

Badanie kliniczne i ocena stanu noworodka (punktacja Apgar + pomiar równowagi kwasowo-zasadowej z pępowiny, ocena kliniczna i punktacja).

Pobieranie materiału biologicznego W celu oceny genotypu genu MDR1 i PXR (Pregnane X Receptor) zostanie pobrane 8 ml krwi pępowinowej i 8 ml krwi żylnej od matki.

Analiza farmakogenomiczna: Zwalidowane metody analizy polimorfizmu PXR i MDR1 są dostępne w naszym miejscu pracy. W obu genach w każdej próbce zostanie przeanalizowanych pięć polimorfizmów o możliwym wpływie funkcjonalnym. Metoda oceny polimorfizmu receptora opioidowego (A118G) zostanie wdrożona w pierwszym roku badań.

OCENA Głębokość znieczulenia zostanie oceniona na podstawie wartości BIS i SSRR oraz odpowiedzi hemodynamicznej na intubację i nacięcie, zwłaszcza zmian BP (skurczowego, rozkurczowego, średniego) i częstości akcji serca.

Ocena stanu noworodka zostanie oceniona na podstawie skali Apgar i pomiaru kwasowo-zasadowego krwi pępowinowej oraz oceny klinicznej i punktacji przeprowadzonej przez doświadczonego neonatologa.