Farmakogenetik för Remifentanil hos patienter med högt blodtryck som genomgår kejsarsnitt under allmän anestesi

INTRODUKTION Även nu för tiden finns det fortfarande en betydande risk för otillräckligt djup av anestesi under kejsarsnitt (CD) under allmän anestesi (GA). Den främsta orsaken i jämförelse med andra operationer är bristen på opioidadministration på grund av risken för andningsdepression hos nyfödda.

Opioider passerar lätt placentabarriären till fostrets cirkulation och kan orsaka andningsdepression och försämra den totala anpassningen efter förlossningen hos nyfödda. Detta utgör huvudskälet till varför användningen av opioider vid CD är begränsad fram till tidpunkten för fosterförlossningen, och ges så långt som efter navelvörtligationen. För att inte orsaka någon depression hos den nyfödda utelämnas vanligtvis också premedicineringen mot GA. Början av GA vid vanlig kirurgisk operation åtföljs vanligtvis av en minskning av systemiskt blodtryck (BP) och hjärtfrekvens (HR). Men i CD står forskarna inför ökningen av BP och HR på grund av stressreaktion hos modern under perioden före fosterförlossningen och före full anestesiapplikation, inklusive opioider.

I allmänhet rapporteras otillräckligt djup av anestesi (bedömd av patientens minne) i mindre än 1 % av fallen, men ökar med upp till 50 % i GA under CD. Denna bedömning marginaliserade dock mycket mer frekventa fall när ett otillräckligt djup av GA åtföljs av en överdriven autonom reaktion på smärtan, särskilt ökningen av systemiskt BP och hjärtfrekvens som en reaktion på intag av katekolaminer, medan total amnesi av operationen är behöll. Vid CD rapporterades sådan typ av anestesiinsufficiens hos 12-26% av patienterna! Den nuvarande trenden inom CD-anestesi föredrar otvetydigt användningen av regionala tekniker; GA förblir främst indicerat för akuta situationer och i dessa fall tenderar mammans stressreaktion att vara mycket högre än vid elektiva procedurer.

En oberoende anmärkningsvärd riskfaktor för de gravida kvinnorna är hypertoni, både kronisk och graviditet inklusive havandeskapsförgiftning. Detta tillstånd med preoperativt mestadels knappt och otillräckligt kontrollerad hypertoni kan bli dramatiskt värre under den första fasen av CD, när blodtrycket på grund av okontrollerad stressreaktion stiger enormt och höjer det intrakraniella trycket med hög risk för hemorragisk stroke - en livshotande komplikation.

Tyvärr finns det bara ett fåtal möjligheter att påverka mammans stressreaktion på intubation och laparotomi utan att öka risken för nyfödd depression. I frånvaro av bedövningsmedel som inte passerar placentabarriären, är den enda möjligheten användningen av ultrakortverkande bedövningsmedel som bör elimineras från fostrets cirkulation före förlossningen. En viktig roll kan spela remifentanil - µ-receptoragonist med snabbt insättande och ultrakort aktivitet (biologisk halveringstid 3-10 min.). Den stora fördelen, förutom snabb insättande, är också snabb och organoberoende eliminering.

HYPOTES Bolusadministrering av en ultrakortverkande syntetisk µ-opioidreceptoragonist, remifentanil, hos mödrar med hypertoni/preeklampsi före induktion av allmän anestesi dämpar egestion av stresskatekolaminer och utveckling av stressautonom reaktion som svar på laryngoskopi, efterföljande laparotomi och intubation. CD. Administreringen av remifentanil undertrycker således den hypertensiva och takykardiella ökningen under den initiala perioden av CD, men utan negativ inverkan på nyfödda postpartum anpassning, främst andning. Tvärtom bör förhindrandet av minskning av uteroplacentalt blodflöde förbättra den nyföddas anpassning efter förlossningen. Projektet bör också ge pilotdata, om genetiska polymorfismer av målgener, som är viktiga för remifentanils farmakokinetiska och farmakodynamiska, inflytande på den tjeckiska befolkningens läkemedelseffektivitet och säkerhet.

Som ett extrapolerat resultat förväntar sig utredarna en minskning av komplikationer som tillskrivs allvarlig blodtrycksförhöjning, särskilt hemorragisk stroke. Administrering av remifentanil bör inte ha någon negativ inverkan på nyfödda, särskilt på postnatal anpassning och andningsaktivitet. Förebyggande av uteroplacental insufficiens som svar på hypertoni och takykardi kan till och med leda till bättre nyföddstatus.

MÅL

Målet med projektet är:

1. För att bedöma nyfödda postnatal anpassning efter kejsarsnitt under allmän anestesi med en remifentanil bolus 1 µg/kg före induktion av generell anestesi
2. Att påvisa en stabiliserande inverkan av remifentanil på cirkulationen och anestesidjupet hos patienter med hypertoni/preeklampsi under tiden för fosterförlossning under CD
3. Att bedöma inverkan av individuell ärftlig variation i MDR1 (multidrugresistensgen 1) och PXR (pregnan X-receptor) på RMF-farmakodynamik.
4. Att bedöma inverkan av individuell genetisk variabilitet i µ-opioidreceptorgenen på läkemedelseffekter hos nyfödda.

Extrapolerat resultat bör vara både minskningen av komplikationer hos modern i samband med allvarlig ökning av systemiskt blodtryck och förbättrad anpassning efter förlossningen. Patienter med hypertoni/preeklampsi löper stor risk för otillräckligt djup av anestesi under CD och detta kan leda till okontrollerad hypertoni med risk för intrakraniell blödning. Att undvika denna komplikation är en av de nuvarande anestesiprioriteringarna för obstetrikern. Optimal introduktion till GA i denna kliniska situation har ännu inte identifierats.

METODER OCH FORSKNINGSPROV Typ av studie: prospektiv, randomiserad, dubbelblind för bedömning av neonatal anpassning och enkelblind för utvärdering av hemodynamiska förändringar.

Patientfil: 160 gravida kvinnor som genomgår CD under GA; 80 patienter med hypertoni/preeklampsi - 40 i gruppen REMIFENTANIL och 40 i gruppen STANDARD (placebo); 80 patienter utan hypertoni/preeklampsi - 40 i REMIFENTANIL-gruppen och 40 i STANDARD-gruppen (placebo).

Randomisering: Kommer att utföras före CD med envelopmetoden. Randomisering och förberedelse lämplig studiebolus (remifentanil 1 µg/kg) kommer att utföras av övervakande anestesiläkare. Randomiseringen för neonatologen kommer att brytas vid medicinsk komplikation, t.ex. när andningsdepression hos spädbarn inträffar och opioidantagonister kan administreras. Övervakande narkosläkare kommer inte på annat sätt att störa CD-förloppet eller utvärderingen av data.

Genomförande av anestesi: Trettio sekunder före GA-induktionsbolus av studieläkemedelslösning ges intravenöst. Efteråt kommer anestesi att utföras på ett standardsätt: induktion till GA med kombination av tiopenton 5 mg/kg och suxametonium 1,25 mg/kg; efterföljande intubation och inandning av syre/dikväveoxid (1:1) och sevofluran 0,7%. Efter intubationen administreras neuromuskulärt relaxant Atracurium 0,35 mg/kg. Efter förlossning av nyfödd och navelsträngsklämning opioidanalgesi med sufentanil 0,3-0,5 µg/kg och inandning av syre/dikväveoxid (2:3) + sevofluran 0,7-1,0% kommer att administreras. Vid behov kommer ytterligare bolus av sufentanil 10 µg intravenöst att ges.

Intraoperativ övervakning: Alla patienter kommer att övervakas enligt riktlinjer med avseende på risk förknippad med hypertoni/preeklampsi och GA för CD - EKG (inklusive V4-5 thoraxavledning, ST-analys), SatO2, ETCO2, % syre, % flyktigt bedövningsmedel, ventilationsparametrar (PIP, MV, TV, F).

För utvärdering av anestesidjup kommer kontinuerlig bispektral EEG-analys (BIS) och sympatisk hudreflexrespons (SSRR) att användas. BIS är en elektrofysiologisk metod som återspeglar oförmågan att uppfatta stimuli från miljön med hjälp av matematisk analys av EEG-kurvan; SSRR är en unik metod som mäter förändringar i hudens konduktivitet som med hög känslighet och fördröjning på endast 1-2 sek. speglar omedelbara förändringar i det sympatiska systemet till nociceptiva stimuli (Stressdetektor; Med-Storm, Norge).

DATAINSAMLING Demografi: ålder, längd, vikt, BMI, graviditetsålder, tidigare graviditet, associerade medicinska tillstånd.

Preoperativa laboratorievärden (hematologi, lever- och njurfunktion, totalt protein). Hemodynamik (BP, MAP, HR, ST-analys), ventilation (MV, SatO2, ETCO2), anestesidjup (BIS, SSRR). Tidsförlopp för CD (studieläkemedelsadministration, induktion till GA, intubation, början av operation, hysterotomi, förlossning). Mätning av blodförlust, komplikationer.

Klinisk undersökning och bedömning av nyföddsstatus (Apgar-poäng + syra-basmätning från navelsträng, klinisk utvärdering och poängsättning).

Provtagning av biologiskt material För att bedöma genotypen av MDR1-genen och PXR (Pregnane X Receptor) kommer 8 ml navelsträngsblod och 8 ml venöst blod från mamma att samlas in.

Farmakogenomisk analys: Validerade metoder för PXR och MDR1 polymorfismanalys finns på vår arbetsplats. I båda generna kommer fem polymorfismer med möjlig funktionell påverkan att analyseras i varje prov. Metod för bedömning av opioidreceptorpolymorfism (A118G) kommer att implementeras under studiens första år.

UTVÄRDERING Nivån på anestesidjupet kommer att utvärderas med BIS- och SSRR-värden och genom hemodynamisk respons på intubation och snitt, särskilt genom förändringar av BP (systoliskt, diastoliskt, medelvärde) och hjärtfrekvens.

Utvärdering av nyföddstatus kommer att bedömas genom Apgar-poäng och mätning på syrabasis av navelsträngsblod och genom klinisk bedömning och poängsättning utförd av erfaren neonatolog.