Farmacogenetica van remifentanil bij patiënten met hypertensie die een keizersnede ondergaan onder algemene anesthesie

INLEIDING Zelfs vandaag de dag is er nog steeds een aanzienlijk risico op onvoldoende diepte van anesthesie tijdens een keizersnede (CD) onder algemene anesthesie (GA). De belangrijkste reden in vergelijking met andere operaties is het gebrek aan toediening van opioïden vanwege het risico op ademhalingsdepressie bij pasgeborenen.

Opioïden passeren gemakkelijk de placentabarrière naar de circulatie van de foetus en kunnen ademhalingsdepressie veroorzaken en de algehele aanpassing van pasgeborenen na de bevalling verslechteren. Dit is de belangrijkste reden waarom volgens hedendaagse aanbevelingen het gebruik van opioïden bij coeliakie beperkt is tot het moment van bevalling van de foetus, en wordt gegeven tot na het afbinden van het navelkruid. Om geen depressie van de pasgeborene te veroorzaken, wordt de premedicatie voor GA meestal ook weggelaten. Het begin van GA bij een gewone chirurgische ingreep gaat meestal gepaard met een afname van de systemische bloeddruk (BP) en de hartslag (HR). Bij CD worden de onderzoekers echter geconfronteerd met een toename van BP en HR als gevolg van de stressreactie van de moeder tijdens de periode vóór de bevalling van de foetus en vóór volledige anesthesie, inclusief opioïden.

Over het algemeen wordt in minder dan 1% van de gevallen onvoldoende diepte van anesthesie (beoordeeld door de herinnering van de patiënt) gemeld, maar dit neemt toe tot 50% bij GA tijdens CD. Deze beoordeling marginaliseerde echter veel vaker voorkomende gevallen waarin een onvoldoende diepte van GA gepaard gaat met een overdreven autonome reactie op de pijn, vooral de toename van de systemische bloeddruk en hartslag als reactie op de egestie van catecholamines, terwijl totale amnesie van de operatie is. behouden. Bij CD werd een dergelijke vorm van anesthesie-insufficiëntie gemeld bij 12-26% van de patiënten! De huidige trend in CD-anesthesie geeft ondubbelzinnig de voorkeur aan het gebruik van regionale technieken; GA blijft voornamelijk geïndiceerd voor noodsituaties en in die gevallen is de stressreactie van de moeder vaak veel hoger dan bij electieve procedures.

Een onafhankelijke opmerkelijke risicofactor voor de zwangere vrouwen is hypertensie, zowel chronisch als zwangerschaps- inclusief pre-eclampsie. Deze toestand van preoperatief meestal nauwelijks en onvoldoende gecontroleerde hypertensie kan dramatisch erger worden tijdens de eerste fase van de ziekte van Crohn, wanneer de bloeddruk als gevolg van een ongecontroleerde stressreactie enorm stijgt en de intracraniale druk verhoogt met een hoog risico op hemorragische beroerte - een levensbedreigende complicatie.

Helaas zijn er maar een paar mogelijkheden om de stressreactie van de moeder op intubatie en laparotomie te beïnvloeden zonder het risico op pasgeboren depressie te vergroten. Bij afwezigheid van anesthetica die de placentabarrière niet overschrijden, is de enige mogelijkheid het gebruik van ultrakortwerkende anesthetica die vóór de bevalling uit de circulatie van de foetus moeten worden verwijderd. Remifentanil - µ-receptoragonist met snelle aanvang en ultrakorte werking (biologische halfwaardetijd 3-10 min.) zou een belangrijke rol kunnen spelen. Het grote voordeel, naast een snelle aanvang, is ook een snelle en onafhankelijke eliminatie van organen.

HYPOTHESE Bolustoediening van een ultrakortwerkende synthetische μ-opioïdereceptoragonist, remifentanil, bij moeders met hypertensie/pre-eclampsie vóór inductie van algehele anesthesie verzwakt de egestie van stresscatecholamines en de ontwikkeling van stress-autonome reactie als reactie op laryngoscopie, intubatie en daaropvolgende laparotomie tijdens CD. De toediening van remifentanil onderdrukt dus de toename van hypertensie en tachycardie tijdens de beginperiode van de ziekte van Crohn, maar heeft geen negatieve invloed op de postpartumadaptatie van pasgeborenen, voornamelijk de ademhaling. Integendeel, het voorkomen van vermindering van de uteroplacentaire bloedstroom zou de aanpassing van de pasgeborene na de bevalling moeten verbeteren. Het project zou ook proefgegevens moeten opleveren, als genetische polymorfismen van doelgenen, belangrijk voor de farmacokinetische en farmacodynamische remifentanil, invloed hebben op de werkzaamheid en veiligheid van de Tsjechische bevolking.

Als geëxtrapoleerd resultaat verwachten de onderzoekers de vermindering van complicaties die worden toegeschreven aan ernstige bloeddrukstijging, met name hemorragische beroerte. De toediening van remifentanil zou geen negatieve invloed moeten hebben op de pasgeborene, met name op postnatale aanpassing en ademhalingsactiviteit. Preventie van uteroplacentale insufficiëntie als reactie op hypertensie en tachycardie kan zelfs leiden tot een betere status van de pasgeborene.

DOELEN

De doelstellingen van het project zijn:

1. Voor het beoordelen van de postnatale aanpassing van pasgeborenen na een keizersnede onder algemene anesthesie met een remifentanil bolus 1 µg/kg voorafgaand aan de inductie van algemene anesthesie
2. Aantonen van een stabiliserende invloed van remifentanil op de bloedsomloop en de diepte van de anesthesie bij patiënten met hypertensie/pre-eclampsie tijdens de bevalling van de foetus tijdens CD
3. Om de invloed van individuele erfelijke variabiliteit in MDR1 (multidrugresistentiegen 1) en PXR (pregnane X-receptor) op de farmacodynamiek van RMF te beoordelen.
4. Om de invloed van individuele genetische variabiliteit in het μ-opioïdereceptorgen op de effecten van geneesmiddelen bij pasgeborenen te beoordelen.

Het geëxtrapoleerde resultaat zou zowel de vermindering van complicaties bij de moeder in verband met een ernstige verhoging van de systemische bloeddruk moeten zijn als een verbeterde aanpassing van de pasgeborene na de bevalling. Patiënten met hypertensie/pre-eclampsie lopen een hoog risico op onvoldoende diepte van anesthesie tijdens CD en dit kan leiden tot ongecontroleerde hypertensie met het risico van intracraniale bloedingen. Het voorkomen van deze complicatie is een van de huidige verloskundige anesthesieprioriteiten. Een optimale introductie van GA in deze klinische situatie is nog niet geïdentificeerd.

METHODEN EN ONDERZOEKSMONSTER Soort onderzoek: prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind voor de beoordeling van neonatale aanpassing en enkelblind voor de beoordeling van hemodynamische veranderingen.

Patiëntendossier: 160 zwangere vrouwen die CD ondergingen onder GA; 80 patiënten met hypertensie/pre-eclampsie - 40 in de REMIFENTANIL-groep en 40 in de STANDARD (placebo)-groep; 80 patiënten zonder hypertensie/pre-eclampsie - 40 in de REMIFENTANIL-groep en 40 in de STANDARD (placebo)-groep.

Randomisatie: wordt vóór de cd uitgevoerd met behulp van de envelopmethode. Randomisatie en voorbereiding van de juiste studiebolus (remifentanil 1 µg/kg) zal worden uitgevoerd door de toezichthoudende anesthesioloog. De randomisatie voor de neonatoloog wordt verbroken bij medische complicaties, b.v. wanneer ademhalingsdepressie bij zuigelingen optreedt en een opioïde-antagonist kan worden toegediend. Begeleidende anesthesioloog zal het verloop van de CD of de evaluatie van de gegevens niet anderszins verstoren.

Uitvoering van de anesthesie: Dertig seconden voorafgaand aan de GA-inductie wordt een bolus van de onderzoeksgeneesmiddeloplossing intraveneus toegediend. Daarna wordt de anesthesie op een standaardmanier uitgevoerd: inductie tot GA met combinatie van thiopenton 5 mg/kg en suxamethonium 1,25 mg/kg; daaropvolgende intubatie en inademing van zuurstof/stikstofoxide (1:1) en sevofluraan 0,7%. Na de intubatie wordt het neuromusculaire relaxant Atracurium toegediend in een dosis van 0,35 mg/kg. Na de bevalling van de pasgeborene en de navelstreng klemmende opioïde analgesie met sufentanil 0,3-0,5 µg/kg en inhalatie van zuurstof/stikstofoxide (2:3) + sevofluraan 0,7-1,0% zal worden toegediend. Indien nodig wordt een extra bolus van sufentanil 10 µg intraveneus gegeven.

Intraoperatieve monitoring: Alle patiënten zullen worden gecontroleerd volgens de richtlijnen met betrekking tot het risico geassocieerd met hypertensie/pre-eclampsie en GA voor CD - ECG (inclusief V4-5 thoracale lead, ST-analyse), SatO2, ETCO2, % zuurstof, % vluchtig anesthesie, beademingsparameters (PIP, MV, TV, F).

Voor evaluatie van de anesthesiediepte zullen continue bispectrale EEG-analyse (BIS) en sympathische huidreflexrespons (SSRR) worden gebruikt. BIS is een elektrofysiologische methode die het onvermogen weerspiegelt om prikkels uit de omgeving waar te nemen met behulp van wiskundige analyse van de EEG-curve; SSRR is een unieke methode die veranderingen in huidgeleiding meet die met hoge gevoeligheid en vertraging van slechts 1-2 sec. weerspiegelt onmiddellijke veranderingen in het sympathische systeem op nociceptieve stimuli (Stress Detector; Med-Storm, Noorwegen).

GEGEVENSVERZAMELING Demografische gegevens: leeftijd, lengte, gewicht, BMI, zwangerschapsduur, vorige zwangerschap, bijbehorende medische aandoeningen.

Preoperatieve laboratoriumwaarden (hematologie, lever- en nierfunctie, totaal eiwit). Hemodynamica (BP, MAP, HR, ST-analyse), ventilatie (MV, SatO2, ETCO2), diepte van anesthesie (BIS, SSRR). Tijdsverloop van CD (toediening van studiegeneesmiddel, inductie tot GA, intubatie, begin van operatie, hysterotomie, bevalling). Meting van bloedverlies, complicaties.

Klinisch onderzoek en beoordeling van de status van de pasgeborene (Apgar-score + zuur-basemeting uit de navelstreng, klinische evaluatie en score).

Biologische materiaalafname Om het genotype van het MDR1-gen en PXR (Pregnane X Receptor) te bepalen, wordt 8 ml navelstrengbloed en 8 ml veneus bloed van de moeder afgenomen.

Farmacogenomische analyse: gevalideerde methoden voor PXR- en MDR1-polymorfismeanalyse zijn beschikbaar op onze werkplaats. In beide genen zullen in elk staal vijf polymorfismen met mogelijke functionele impact worden geanalyseerd. Methode voor de beoordeling van opioïdreceptorpolymorfisme (A118G) zal tijdens het eerste jaar van de studie worden geïmplementeerd.

EVALUATIE Het niveau van anesthesiediepte zal worden geëvalueerd door BIS- en SSRR-waarden en door hemodynamische respons op intubatie en incisie, vooral door veranderingen van BP (systolisch, diastolisch, gemiddeld) en hartslag.

Evaluatie van de status van de pasgeborene zal worden beoordeeld door middel van een Apgar-score en zuur-basismeting van navelstrengbloed en door klinische beoordeling en score uitgevoerd door een ervaren neonatoloog.