Farmacogenética del remifentanilo en pacientes hipertensas sometidas a cesárea bajo anestesia general

INTRODUCCIÓN Incluso hoy en día todavía existe un riesgo significativo de profundidad insuficiente de la anestesia durante el parto por cesárea (CD) bajo anestesia general (AG). La razón principal en comparación con otras cirugías es la falta de administración de opioides debido al riesgo de depresión respiratoria del recién nacido.

Los opioides cruzan fácilmente la barrera placentaria hacia la circulación del feto y pueden causar depresión de la respiración y deteriorar la adaptación posparto general de los recién nacidos. Esto presenta la principal razón por la cual, según las recomendaciones contemporáneas, el uso de opioides en EC está restringido hasta el momento del parto y se administran hasta después de la ligadura del ombligo. Para no causar ninguna depresión en el recién nacido, también se suele omitir la premedicación de la AG. El inicio de la AG en la operación quirúrgica común suele ir acompañado de la disminución de la presión arterial sistémica (PA) y la frecuencia cardíaca (FC). Sin embargo, en EC los investigadores se enfrentan al aumento de la PA y la FC debido a la reacción de estrés de la madre durante el período anterior al parto y antes de la aplicación de anestesia total, incluidos los opioides.

Generalmente, la profundidad insuficiente de la anestesia (evaluada por el recuerdo del paciente) se informa en menos del 1% de los casos, pero aumenta hasta en un 50% en la AG durante la EC. Sin embargo, esta valoración marginó casos mucho más frecuentes cuando una profundidad insuficiente de la AG se acompaña de una reacción autonómica exagerada al dolor, especialmente el aumento de la PA sistémica y la frecuencia cardíaca como reacción a la ingestión de catecolaminas, mientras que la amnesia total de la cirugía es retenido ¡En la EC, este tipo de insuficiencia anestésica se notificó en el 12-26% de los pacientes! La tendencia actual en la anestesia de la EC inequívocamente prefiere el uso de técnicas regionales; GA sigue indicado para situaciones de emergencia principalmente y en esos casos la reacción de estrés de la madre tiende a ser mucho mayor que en los procedimientos electivos.

Un factor de riesgo independiente destacable para las gestantes es la hipertensión arterial, tanto crónica como gestacional, incluida la preeclampsia. Esta condición de hipertensión antes de la operación, en su mayoría difícil e insuficientemente controlada, puede empeorar dramáticamente durante la primera fase de la EC, cuando la presión arterial debido a una reacción de estrés incontrolada aumenta enormemente y eleva la presión intracraneal con un alto riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico, una complicación potencialmente mortal.

Lamentablemente, existen pocas posibilidades de cómo influir en la respuesta de estrés de la madre a la intubación y la laparotomía sin aumentar el riesgo de depresión del recién nacido. En ausencia de anestésicos que no atraviesen la barrera placentaria, la única posibilidad es el uso de anestésicos de acción ultracorta que deben eliminarse de la circulación del feto antes de su parto. Un papel importante podría desempeñar el remifentanilo, un agonista de los receptores µ con un inicio de acción rápido y una actividad ultracorta (vida media biológica de 3 a 10 minutos). Su principal ventaja, además del inicio rápido, es también la eliminación rápida e independiente de los órganos.

HIPÓTESIS La administración en bolo de un agonista del receptor µ-opioide sintético de acción ultracorta, remifentanilo, en madres con hipertensión/preeclampsia antes de la inducción de la anestesia general atenúa la ingestión de catecolaminas de estrés y el desarrollo de una reacción autonómica de estrés en respuesta a la laringoscopia, la intubación y la subsiguiente laparotomía durante CD. La administración de remifentanilo suprime así el aumento hipertensivo y taquicardiaco durante el período inicial de la EC, pero sin influir negativamente en la adaptación posparto del recién nacido, principalmente en la respiración. Por el contrario, la prevención de la reducción del flujo sanguíneo uteroplacentario debería mejorar la adaptación posparto del recién nacido. El proyecto también debe proporcionar datos piloto, si los polimorfismos genéticos de los genes objetivo, importantes para la farmacocinética y farmacodinámica del remifentanilo, influyen en la eficacia y seguridad de los medicamentos en la población checa.

Como resultado extrapolado, los investigadores esperan la reducción de las complicaciones atribuidas al aumento severo de la PA, especialmente el accidente cerebrovascular hemorrágico. La administración de remifentanilo no debe tener ninguna influencia negativa sobre el recién nacido, especialmente sobre la adaptación posnatal y la actividad respiratoria. La prevención de la insuficiencia uteroplacentaria en respuesta a la hipertensión y la taquicardia puede incluso conducir a un mejor estado del recién nacido.

OBJETIVOS

Los objetivos del proyecto son:

1. Evaluar la adaptación posnatal del recién nacido tras parto por cesárea bajo anestesia general con bolo de remifentanilo 1 µg/kg previo a la inducción de la anestesia general
2. Demostrar una influencia estabilizadora del remifentanilo sobre la circulación y la profundidad de la anestesia en pacientes con hipertensión/preeclampsia en el momento del parto durante la EC
3. Evaluar la influencia de la variabilidad hereditaria individual en MDR1 (gen 1 de resistencia a múltiples fármacos) y PXR (receptor X de pregnano) en la farmacodinámica de RMF.
4. Evaluar la influencia de la variabilidad genética individual en el gen del receptor µ-opioide sobre los efectos de los fármacos en el recién nacido.

El resultado extrapolado debería ser tanto la reducción de las complicaciones en la madre asociadas con un aumento grave de la presión arterial sistémica como una mejor adaptación posparto del recién nacido. Los pacientes con hipertensión/preeclampsia tienen un alto riesgo de profundidad insuficiente de la anestesia durante la EC y esto puede conducir a una hipertensión no controlada con riesgo de sangrado intracraneal. Evitar esta complicación representa una de las prioridades de la anestesia obstetra actual. Aún no se ha identificado la introducción óptima a GA en esta situación clínica.

MÉTODOS Y MUESTRA DE INVESTIGACIÓN Tipo de estudio: prospectivo, aleatorizado, doble ciego para la evaluación de la adaptación neonatal y simple ciego para la evaluación de los cambios hemodinámicos.

Ficha de paciente: 160 gestantes sometidas a CD bajo AG; 80 pacientes con hipertensión/preeclampsia - 40 en el grupo REMIFENTANIL y 40 en el grupo ESTÁNDAR (placebo); 80 pacientes sin hipertensión/preeclampsia - 40 en el grupo REMIFENTANIL y 40 en el grupo ESTÁNDAR (placebo).

Aleatorización: se realizará antes del CD utilizando el método de envolvente. El anestesiólogo supervisor realizará la aleatorización y la preparación del bolo de estudio adecuado (remifentanilo 1 µg/kg). La aleatorización para el neonatólogo se interrumpirá en caso de complicaciones médicas, p. cuando ocurre depresión respiratoria en el lactante y se puede administrar un antagonista opioide. El anestesiólogo supervisor no interferirá con el curso de la EC o la evaluación de los datos.

Realización de la anestesia: Treinta segundos antes de la inducción de la AG, se administra por vía intravenosa un bolo de la solución del fármaco del estudio. Posteriormente se realizará la anestesia de forma estándar: inducción a la AG con combinación de tiopental 5 mg/kg y suxametonio 1,25 mg/kg; posterior intubación e inhalación de oxígeno/óxido nitroso (1:1) y sevoflurano al 0,7%. Después de la intubación, se administran 0,35 mg/kg de relajante neuromuscular Atracurio. Tras parto del recién nacido y pinzamiento del cordón umbilical analgesia opioide con sufentanilo 0,3-0,5 µg/kg e inhalación de oxígeno/óxido nitroso (2:3) + sevoflurano 0,7-1,0% será administrado. Si es necesario, se administrará un bolo adicional de sufentanilo de 10 µg por vía intravenosa.

Monitoreo intraoperatorio: Todos los pacientes serán monitoreados de acuerdo con las pautas con respecto al riesgo asociado con hipertensión/preeclampsia y AG para CD - ECG (incluyendo derivación torácica V4-5, análisis ST), SatO2, ETCO2, % de oxígeno, % de volátil anestésicos, parámetros de ventilación (PIP, MV, TV, F).

Para la evaluación de la profundidad de la anestesia se utilizará el análisis EEG biespectral continuo (BIS) y la respuesta del reflejo simpático de la piel (SSRR). BIS es un método electrofisiológico que refleja la incapacidad de percibir estímulos del entorno mediante el análisis matemático de la curva EEG; SSRR es un método único que mide los cambios de conductividad de la piel con alta sensibilidad y un retraso de solo 1-2 segundos. refleja cambios inmediatos en el sistema simpático ante estímulos nociceptivos (Stress Detector; Med-Storm, Noruega).

RECOLECCIÓN DE DATOS Datos demográficos: edad, altura, peso, IMC, edad gestacional, embarazo anterior, condiciones médicas asociadas.

Valores de laboratorio preoperatorios (hematología, función hepática y renal, proteínas totales). Hemodinámica (BP, MAP, HR, análisis ST), ventilación (VM, SatO2, ETCO2), profundidad de la anestesia (BIS, SSRR). Evolución temporal de la EC (administración del fármaco del estudio, inducción a la AG, intubación, inicio de la cirugía, histerotomía, parto). Medición de la pérdida de sangre, complicaciones.

Exploración clínica y valoración del estado del recién nacido (puntuación de Apgar + medición ácido-base del cordón umbilical, valoración clínica y puntuación).

Muestreo de material biológico Para evaluar el genotipo del gen MDR1 y PXR (receptor X de embarazo) se recolectarán 8 ml de sangre umbilical y 8 ml de sangre venosa de la madre.

Análisis farmacogenómico: Los métodos validados para el análisis del polimorfismo PXR y MDR1 están disponibles en nuestro lugar de trabajo. En ambos genes se analizarán en cada muestra cinco polimorfismos con posible impacto funcional. El método para la evaluación del polimorfismo del receptor de opioides (A118G) se implementará durante el primer año del estudio.

EVALUACIÓN El nivel de profundidad de la anestesia será evaluado por los valores BIS y SSRR y por la respuesta hemodinámica a la intubación y la incisión, especialmente por los cambios de la PA (sistólica, diastólica, media) y la frecuencia cardíaca.

La evaluación del estado del recién nacido se evaluará mediante la puntuación de Apgar y la medición ácido-base de la sangre del cordón umbilical y mediante la evaluación clínica y la puntuación realizadas por un neonatólogo experimentado.