Farmakogenetikk av Remifentanil hos pasienter med hypertensjon som gjennomgår keisersnitt under generell anestesi

INNLEDNING Selv i dag er det fortsatt en betydelig risiko for utilstrekkelig dybde av anestesi under keisersnitt (CD) under generell anestesi (GA). Hovedårsaken sammenlignet med andre operasjoner er mangel på opioidadministrasjon på grunn av risiko for respirasjonsdepresjon hos nyfødte.

Opioider passerer lett placentabarrieren til fosterets sirkulasjon og kan forårsake respirasjonsdepresjon og forringe den generelle tilpasningen av nyfødte etter fødselen. Dette presenterer hovedårsaken til at bruken av opioider i CD er begrenset frem til tidspunktet for fosterfødsel, og gis så langt som etter navleurtligeringen. For ikke å forårsake noen depresjon hos den nyfødte er premedisinering mot GA vanligvis også utelatt. Begynnelsen av GA i vanlig kirurgisk operasjon er vanligvis ledsaget av reduksjon i systemisk blodtrykk (BP) og hjertefrekvens (HR). Men i CD står etterforskerne overfor økningen i BP og HR på grunn av stressreaksjoner fra mor i perioden før fosterfødsel og før full anestesipåføring, inkludert opioider.

Vanligvis rapporteres utilstrekkelig anestesidybde (vurdert etter pasientens erindring) i mindre enn 1 % av tilfellene, men øker med opptil 50 % i GA under CD. Imidlertid marginaliserte denne vurderingen mye hyppigere tilfeller når en utilstrekkelig dybde av GA er ledsaget av overdreven autonom reaksjon på smerten, spesielt økningen i systemisk BP og hjertefrekvens som en reaksjon på svelging av katekolaminer, mens total amnesi av operasjonen er beholdes. Ved CD ble slik type anestesi insuffisiens rapportert hos 12-26 % av pasientene! Nåværende trend i CD-anestesi foretrekker utvetydig bruken av regionale teknikker; GA forblir hovedsakelig indisert for nødssituasjoner, og i disse tilfellene har mors stressreaksjon en tendens til å være mye høyere enn ved elektive prosedyrer.

En uavhengig bemerkelsesverdig risikofaktor for gravide kvinner er hypertensjon, både kronisk og svangerskapsforløp, inkludert svangerskapsforgiftning. Denne tilstanden med preoperativt for det meste knapt og utilstrekkelig kontrollert hypertensjon kan bli dramatisk verre i løpet av den første fasen av CD, når blodtrykket på grunn av ukontrollert stressreaksjon stiger enormt og øker det intrakranielle trykket med høy risiko for hemorragisk slag - en livstruende komplikasjon.

Dessverre er det bare noen få muligheter for hvordan man kan påvirke mors stressrespons på intubasjon og laparotomi uten å øke risikoen for nyfødtdepresjon. I fravær av bedøvelsesmidler som ikke krysser placentabarrieren, er den eneste muligheten bruken av ultrakorttidsvirkende anestesimidler som bør elimineres fra fosterets sirkulasjon før fødselen. En viktig rolle kan spille remifentanil - µ-reseptoragonist med raskt innsettende og ultrakort aktivitet (biologisk halveringstid 3-10 min.). Dens store fordel, ved siden av rask start, er også rask og organuavhengig eliminering.

HYPOTESE Bolusadministrering av en ultrakorttidsvirkende syntetisk µ-opioidreseptoragonist, remifentanil, hos mødre med hypertensjon/preeklampsi før induksjon av generell anestesi demper egessjonen av stresskatekolaminer og utvikling av stress autonom reaksjon som respons på laryngoskopi, etterfølgende laparotomi og intubasjon. CD. Remifentanil-administrasjonen undertrykker dermed den hypertensive og takykardiale økningen i løpet av den innledende perioden med CD, men uten negativ innvirkning på nyfødte postpartum tilpasning, hovedsakelig pust. Tvert imot bør forebygging av uteroplacental blodstrømsreduksjon forbedre tilpasningen etter fødselen til det nyfødte. Prosjektet bør også gi pilotdata, hvis genetiske polymorfismer av målgener, viktig for remifentanils farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper, innflytelse på tsjekkisk populasjons effekt og sikkerhet.

Som ekstrapolert resultat forventer etterforskerne reduksjon av komplikasjoner tilskrevet alvorlig BP-økning, spesielt hemorragisk slag. Administrering av remifentanil skal ikke ha noen negativ innvirkning på nyfødte, spesielt på postnatal tilpasning og pusteaktivitet. Forebygging av uteroplacental insuffisiens som respons på hypertensjon og takykardi kan til og med føre til bedre nyfødtstatus.

MÅL

Målene med prosjektet er:

1. For å vurdere nyfødt postnatal tilpasning etter keisersnitt under generell anestesi med en remifentanil bolus 1 µg/kg før induksjon av generell anestesi
2. Å demonstrere en stabiliserende påvirkning av remifentanil på sirkulasjon og dybden av anestesi hos pasienter med hypertensjon/preeklampsi i tiden for fosterlevering under CD
3. For å vurdere påvirkningen av individuell arvelig variasjon i MDR1 (multidrugresistensgen 1) og PXR (pregnane X-reseptor) på RMF-farmakodynamikk.
4. For å vurdere påvirkningen av individuell genetisk variasjon i µ-opioidreseptorgenet på medikamenteffekter hos nyfødte.

Ekstrapolert resultat bør være både reduksjon av komplikasjoner hos mor assosiert med alvorlig økning i systemisk blodtrykk og forbedret tilpasning til nyfødte etter fødsel. Pasienter med hypertensjon/preeklampsi har høy risiko for utilstrekkelig anestesidybde under CD og dette kan føre til ukontrollert hypertensjon med risiko for intrakraniell blødning. For å unngå denne komplikasjonen representerer en av dagens prioriteringer for fødselslege anestesi. Optimal introduksjon til GA i denne kliniske situasjonen er ennå ikke identifisert.

METODER OG FORSKNINGSPRØVE Type studie: prospektiv, randomisert, dobbeltblindet for vurdering av neonatal tilpasning og enkeltblindet for evaluering av hemodynamiske endringer.

Pasientmappe: 160 gravide kvinner som gjennomgår CD under GA; 80 pasienter med hypertensjon/preeklampsi - 40 i REMIFENTANIL-gruppen og 40 i STANDARD-gruppen (placebo); 80 pasienter uten hypertensjon/preeklampsi - 40 i REMIFENTANIL-gruppen og 40 i STANDARD-gruppen (placebo).

Randomisering: Vil bli utført før CD ved bruk av konvoluttmetoden. Randomisering og forberedelse av passende studiebolus (remifentanil 1 µg/kg) vil bli utført av anestesilege. Randomiseringen for neonatologen vil bli brutt ved medisinsk komplikasjon, f.eks. når respirasjonsdepresjon hos spedbarn oppstår og opioidantagonister kan administreres. Overvåkende anestesilege vil ellers ikke forstyrre forløpet av CD eller evaluering av dataene.

Utførelse av anestesi: Tretti sekunder før GA-induksjonsbolus av studiemedikamentoppløsning gis intravenøst. Etterpå vil anestesi bli utført på en standard måte: induksjon til GA med kombinasjon av tiopenton 5 mg/kg og suxametonium 1,25 mg/kg; påfølgende intubasjon og inhalering av oksygen/nitrogenoksid (1:1) og sevofluran 0,7 %. Etter intubasjonen administreres nevromuskulært avslappende middel Atracurium 0,35 mg/kg. Etter levering av nyfødt og navlestrengen klemmer opioidanalgesi med sufentanil 0,3-0,5 µg/kg og inhalering av oksygen/nitrogenoksid (2:3) + sevofluran 0,7-1,0 % vil bli administrert. Om nødvendig vil ytterligere bolus med sufentanil 10 µg gis intravenøst.

Intraoperativ overvåking: Alle pasientene vil bli overvåket i henhold til retningslinjer med hensyn til risiko forbundet med hypertensjon/preeklampsi og GA for CD - EKG (inkludert V4-5 thoraxledning, ST-analyse), SatO2, ETCO2, % av oksygen, % av flyktige anestesimidler, ventilasjonsparametere (PIP, MV, TV, F).

For evaluering av anestesidybde vil kontinuerlig bispektral EEG-analyse (BIS) og sympatisk hudrefleksrespons (SSRR) bli brukt. BIS er en elektrofysiologisk metode som reflekterer manglende evne til å oppfatte stimuli fra miljøet ved hjelp av matematisk analyse av EEG-kurven; SSRR er en unik metode som måler endringer i hudens ledningsevne som med høy følsomhet og forsinkelse på kun 1-2 sek. reflekterer umiddelbare endringer i det sympatiske systemet til nociseptive stimuli (Stressdetektor; Med-Storm, Norge).

DATAINNSAMLING Demografi: alder, høyde, vekt, BMI, svangerskapsalder, tidligere graviditet, tilhørende medisinske tilstander.

Preoperative laboratorieverdier (hematologi, lever- og nyrefunksjon, totalt protein). Hemodynamikk (BP, MAP, HR, ST-analyse), ventilasjon (MV, SatO2, ETCO2), anestesidybde (BIS, SSRR). Tidsforløp av CD (studie medikamentadministrasjon, induksjon til GA, intubasjon, begynnelse av operasjon, hysterotomi, levering). Måling av blodtap, komplikasjoner.

Klinisk undersøkelse og vurdering av nyfødtstatus (Apgar score + syre-base måling fra navlestreng, klinisk evaluering og skåring).

Prøvetaking av biologisk materiale For å vurdere genotype av MDR1-genet og PXR (Pregnane X-reseptor) vil det samles inn 8 ml navlestrengsblod og 8 ml veneblod fra mor.

Farmakogenomisk analyse: Validerte metoder for PXR og MDR1 polymorfismeanalyse er tilgjengelig på vår arbeidsplass. I begge gener vil fem polymorfismer med mulig funksjonell innvirkning bli analysert i hver prøve. Metode for vurdering av opioidreseptorpolymorfisme (A118G) vil bli implementert i løpet av studiens første år.

EVALUERING Nivå av anestesidybde vil bli evaluert av BIS- og SSRR-verdier og ved hemodynamisk respons på intubasjon og snitt, spesielt ved endringer i BP (systolisk, diastolisk, gjennomsnittlig) og hjertefrekvens.

Evaluering av nyfødtstatus vil bli vurdert ved Apgar-score og syrebasert måling av navlestrengsblod og ved klinisk vurdering og skåring utført av erfaren neonatolog.