Pharmakogenetik von Remifentanil bei Patienten mit Bluthochdruck, die sich einem Kaiserschnitt unter Vollnarkose unterziehen

EINFÜHRUNG Auch heute noch besteht ein erhebliches Risiko einer unzureichenden Narkosetiefe während eines Kaiserschnitts (CD) unter Vollnarkose (GA). Der Hauptgrund im Vergleich zu anderen Operationen ist die fehlende Verabreichung von Opioiden aufgrund des Risikos einer neugeborenen Atemdepression.

Opioide passieren leicht die Plazentaschranke zum Blutkreislauf des Fötus und können eine Atemdepression verursachen und die postpartale Anpassung des Neugeborenen insgesamt verschlechtern. Dies stellt den Hauptgrund dar, warum nach heutiger Empfehlung der Einsatz von Opioiden bei CD bis zum Zeitpunkt der Geburt des Fötus beschränkt ist und erst nach der Nabelschnurligatur gegeben wird. Um keine Depression des Neugeborenen hervorzurufen, wird die Prämedikation der GA in der Regel ebenfalls weggelassen. Der Beginn der GA bei gewöhnlichen chirurgischen Eingriffen wird gewöhnlich von einer Abnahme des systemischen Blutdrucks (BP) und der Herzfrequenz (HF) begleitet. Bei MC sehen sich die Ermittler jedoch mit einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz aufgrund der Stressreaktion der Mutter während der Zeit vor der Geburt des Fötus und vor der Anwendung einer Vollnarkose, einschließlich Opioiden, konfrontiert.

Im Allgemeinen wird in weniger als 1 % der Fälle eine unzureichende Anästhesietiefe (beurteilt durch die Erinnerung des Patienten) berichtet, nimmt jedoch während CD um bis zu 50 % in GA zu. Allerdings marginalisiert diese Einschätzung wesentlich häufigere Fälle, in denen eine unzureichende GA-Tiefe mit einer übertriebenen autonomen Reaktion auf den Schmerz einhergeht, insbesondere dem Anstieg des systemischen Blutdrucks und der Herzfrequenz als Reaktion auf die Ausscheidung von Katecholaminen, während eine totale Amnesie der Operation ist beibehalten. Bei MC wurde bei 12-26% der Patienten über eine solche Art von Anästhesieinsuffizienz berichtet! Der aktuelle Trend in der MC-Anästhesie bevorzugt eindeutig den Einsatz regionaler Techniken; GA bleibt hauptsächlich in Notfallsituationen indiziert, und in diesen Fällen ist die Stressreaktion der Mutter tendenziell viel höher als bei elektiven Eingriffen.

Ein unabhängiger bemerkenswerter Risikofaktor für schwangere Frauen ist Bluthochdruck, sowohl chronisch als auch während der Schwangerschaft, einschließlich Präeklampsie. Dieser Zustand der präoperativ meist kaum und unzureichend kontrollierten Hypertonie kann sich während der ersten Phase der MC dramatisch verschlimmern, wenn der Blutdruck aufgrund unkontrollierter Stressreaktionen enorm ansteigt und den intrakraniellen Druck erhöht mit hohem Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall – eine lebensbedrohliche Komplikation.

Leider gibt es nur wenige Möglichkeiten, die Stressreaktion der Mutter auf Intubation und Laparotomie zu beeinflussen, ohne das Risiko einer Neugeborenendepression zu erhöhen. In Ermangelung von Anästhetika, die die Plazentaschranke nicht passieren, besteht die einzige Möglichkeit in der Verwendung von ultrakurz wirkenden Anästhetika, die vor der Geburt aus dem Kreislauf des Fötus entfernt werden sollten. Eine wichtige Rolle könnte Remifentanil spielen - µ-Rezeptor-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt und ultrakurzer Aktivität (biologische Halbwertszeit 3-10 Min.). Sein großer Vorteil ist neben dem schnellen Wirkungseintritt auch die prompte und organunabhängige Elimination.

HYPOTHESE Bolusverabreichung eines ultrakurz wirksamen synthetischen µ-Opioid-Rezeptoragonisten, Remifentanil, bei Müttern mit Bluthochdruck/Präeklampsie vor Einleitung einer Vollnarkose dämpft die Egestion von Stress-Katecholaminen und die Entwicklung einer autonomen Stressreaktion als Reaktion auf Laryngoskopie, Intubation und anschließende Laparotomie während CD. Die Remifentanil-Verabreichung unterdrückt somit den hypertensiven und tachykarden Anstieg während der Anfangsphase der CD, jedoch ohne negativen Einfluss auf die Anpassung des Neugeborenen nach der Geburt, hauptsächlich die Atmung. Im Gegenteil, die Verhinderung einer uteroplazentaren Durchblutungsminderung sollte die postpartale Anpassung des Neugeborenen verbessern. Das Projekt sollte auch Pilotdaten darüber liefern, ob genetische Polymorphismen von Zielgenen, die für die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Remifentanil wichtig sind, die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln in der tschechischen Bevölkerung beeinflussen.

Als extrapoliertes Ergebnis erwarten die Forscher eine Verringerung der Komplikationen, die auf einen starken Blutdruckanstieg zurückzuführen sind, insbesondere den hämorrhagischen Schlaganfall. Die Verabreichung von Remifentanil sollte keinen negativen Einfluss auf das Neugeborene haben, insbesondere auf die postnatale Anpassung und Atmungsaktivität. Die Prävention einer uteroplazentaren Insuffizienz als Reaktion auf Bluthochdruck und Tachykardie kann sogar zu einem besseren Neugeborenenstatus führen.

ZIELE

Die Ziele des Projekts sind:

1. Bewertung der postnatalen Anpassung des Neugeborenen nach Kaiserschnitt unter Vollnarkose mit einem Remifentanil-Bolus von 1 µg/kg vor Einleitung der Vollnarkose
2. Nachweis eines stabilisierenden Einflusses von Remifentanil auf die Durchblutung und Narkosetiefe bei Patienten mit Bluthochdruck/Präeklampsie zum Zeitpunkt der Fötusgeburt während CD
3. Bewertung des Einflusses der individuellen erblichen Variabilität von MDR1 (Multidrug Resistance Gene 1) und PXR (Pregnane-X-Rezeptor) auf die RMF-Pharmakodynamik.
4. Es sollte der Einfluss der individuellen genetischen Variabilität im μ-Opioid-Rezeptor-Gen auf Arzneimittelwirkungen bei Neugeborenen bewertet werden.

Das extrapolierte Ergebnis sollte sowohl die Verringerung von Komplikationen bei der Mutter sein, die mit einem schwerwiegenden Anstieg des systemischen Blutdrucks verbunden sind, als auch eine verbesserte Anpassung des Neugeborenen nach der Geburt. Bei Patienten mit Hypertonie/Präeklampsie besteht ein hohes Risiko einer unzureichenden Anästhesietiefe während CD, was zu einer unkontrollierten Hypertonie mit dem Risiko einer intrakraniellen Blutung führen kann. Diese Komplikation zu vermeiden, ist eine der derzeitigen Prioritäten der Geburtshelfer in der Anästhesie. Eine optimale Einführung in GA in dieser klinischen Situation wurde noch nicht identifiziert.

METHODEN UND FORSCHUNGSBEISPIELE Art der Studie: prospektiv, randomisiert, doppelblind zur Bewertung der neonatalen Anpassung und einfachblind zur Bewertung hämodynamischer Veränderungen.

Patientenakte: 160 schwangere Frauen, die sich einer CD unter GA unterziehen; 80 Patienten mit Hypertonie/Präeklampsie – 40 in der REMIFENTANIL-Gruppe und 40 in der STANDARD (Placebo)-Gruppe; 80 Patienten ohne Hypertonie/Präeklampsie – 40 in der REMIFENTANIL-Gruppe und 40 in der STANDARD (Placebo)-Gruppe.

Randomisierung: Wird vor CD mit der Envelope-Methode durchgeführt. Die Randomisierung und Vorbereitung des geeigneten Studienbolus (Remifentanil 1 µg/kg) erfolgt durch den betreuenden Anästhesisten. Die Randomisierung für den Neonatologen wird bei medizinischen Komplikationen, z. wenn eine Atemdepression beim Säugling auftritt und ein Opioidantagonist verabreicht werden kann. Der betreuende Anästhesist wird ansonsten nicht in den CD-Verlauf oder die Auswertung der Daten eingreifen.

Durchführung der Anästhesie: Dreißig Sekunden vor der GA-Induktion wird intravenös ein Bolus der Studienmedikamentenlösung verabreicht. Danach wird die Anästhesie in Standardform durchgeführt: Einleitung zu GA mit einer Kombination aus Thiopenton 5 mg/kg und Suxamethonium 1,25 mg/kg; anschließende Intubation und Inhalation von Sauerstoff/Lachgas (1:1) und Sevofluran 0,7 %. Nach der Intubation wird das neuromuskuläre Relaxans Atracurium in einer Dosis von 0,35 mg/kg verabreicht. Nach Geburt des Neugeborenen und Nabelschnurklemmung Opioid-Analgesie mit Sufentanil 0,3-0,5 µg/kg und Inhalation von Sauerstoff/Lachgas (2:3) + Sevofluran 0,7-1,0 % wird verwaltet. Falls erforderlich, wird ein zusätzlicher Bolus von 10 µg Sufentanil intravenös verabreicht.

Intraoperative Überwachung: Alle Patienten werden gemäß den Richtlinien in Bezug auf das mit Hypertonie/Präeklampsie und GA verbundene Risiko für CD – EKG (einschließlich V4-5-Thoraxableitung, ST-Analyse), SatO2, ETCO2, % Sauerstoff, % flüchtige Substanzen überwacht Anästhetika, Beatmungsparameter (PIP, MV, TV, F).

Zur Beurteilung der Anästhesietiefe werden eine kontinuierliche bispektrale EEG-Analyse (BIS) und eine sympathische Hautreflexantwort (SSRR) verwendet. BIS ist eine elektrophysiologische Methode, die die Unfähigkeit widerspiegelt, Reize aus der Umgebung durch mathematische Analyse der EEG-Kurve wahrzunehmen; SSRR ist eine einzigartige Methode, die Änderungen der Hautleitfähigkeit mit hoher Empfindlichkeit und einer Verzögerung von nur 1-2 Sekunden misst. spiegelt unmittelbare Veränderungen im sympathischen System auf nozizeptive Reize wider (Stress Detector; Med-Storm, Norwegen).

DATENSAMMLUNG Demografische Daten: Alter, Größe, Gewicht, BMI, Gestationsalter, frühere Schwangerschaft, damit verbundene Erkrankungen.

Präoperative Laborwerte (Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion, Gesamteiweiß). Hämodynamik (BP-, MAP-, HR-, ST-Analyse), Beatmung (MV, SatO2, ETCO2), Anästhesietiefe (BIS, SSRR). Zeitlicher Verlauf der CD (Verabreichung des Studienmedikaments, Einleitung der GA, Intubation, Beginn der Operation, Hysterotomie, Entbindung). Messung von Blutverlust, Komplikationen.

Klinische Untersuchung und Beurteilung des Neugeborenenstatus (Apgar-Score + Säure-Basen-Messung aus der Nabelschnur, klinische Bewertung und Scoring).

Probenahme biologischen Materials Um den Genotyp des MDR1-Gens und des PXR (Pregnane-X-Rezeptor) zu bestimmen, werden 8 ml Nabelschnurblut und 8 ml venöses Blut der Mutter entnommen.

Pharmakogenomische Analyse: An unserem Arbeitsplatz stehen validierte Methoden zur PXR- und MDR1-Polymorphismusanalyse zur Verfügung. In beiden Genen werden in jeder Probe fünf Polymorphismen mit möglichen funktionellen Auswirkungen analysiert. Die Methode zur Bewertung des Opioidrezeptor-Polymorphismus (A118G) wird im ersten Jahr der Studie implementiert.

BEWERTUNG Die Narkosetiefe wird anhand von BIS- und SSRR-Werten und anhand der hämodynamischen Reaktion auf Intubation und Inzision, insbesondere anhand von Änderungen des Blutdrucks (systolisch, diastolisch, Mittelwert) und der Herzfrequenz, bewertet.

Die Bewertung des Neugeborenenstatus wird anhand des Apgar-Scores und der Säure-Basis-Messung des Nabelschnurbluts sowie durch die klinische Bewertung und Bewertung durch einen erfahrenen Neonatologen bewertet.