瑞芬太尼在高血压全麻剖宫产患者中的药理学

引言 即使在今天，在全身麻醉 (GA) 下进行剖宫产 (CD) 期间麻醉深度不足的风险仍然很大。 与其他手术相比，主要原因是由于新生儿呼吸抑制的风险而缺乏阿片类药物给药。

阿片类药物很容易穿过胎盘屏障进入胎儿血液循环，并可能导致呼吸抑制并恶化新生儿的整体产后适应能力。 这就是为什么根据当代建议，CD 中阿片类药物的使用限制到胎儿分娩时，并且在肚脐汁结扎后才给予的主要原因。 为了不引起新生儿的任何抑郁症，通常也省略了对 GA 的术前用药。 普通外科手术中GA的开始通常伴有全身血压（BP）和心率（HR）的降低。 然而，在 CD 中，由于母亲在胎儿分娩前和完全麻醉应用（包括阿片类药物）之前的应激反应，研究人员面临着血压和心率的增加。

一般来说，不到 1% 的病例报告麻醉深度不足（根据患者回忆评估），但在 CD 期间 GA 中麻醉深度增加高达 50%。 然而，当 GA 深度不足伴有对疼痛的自主神经反应过度时，特别是全身血压和心率的增加作为对儿茶酚胺排泄的反应，这种评估边缘化了更多的病例，而手术的完全健忘症是保留。 在 CD 中，12-26% 的患者报告了这种类型的麻醉不足！ CD 麻醉的当前趋势明确倾向于使用区域技术； GA 仍然主要用于紧急情况，在这些情况下，母亲的压力反应往往比择期手术高得多。

孕妇的一个独立显着危险因素是高血压，包括先兆子痫在内的慢性和妊娠期高血压。 在 CD 的第一阶段，这种术前几乎难以控制和控制不充分的高血压情况可能会急剧恶化，此时由于不受控制的应激反应，血压会急剧上升并升高颅内压，并伴有出血性中风的高风险——这是一种危及生命的并发症。

不幸的是，如何在不增加新生儿抑郁症风险的情况下影响母亲对插管和剖腹手术的应激反应的可能性很小。 在没有不穿过胎盘屏障的麻醉剂的情况下，唯一的可能性是使用超短效麻醉剂，这种麻醉剂应该在分娩前从胎儿循环中消除。 瑞芬太尼可能发挥重要作用 - 具有快速起效和超短活​​性（生物半衰期 3-10 分钟）的 µ-受体激动剂。 它的主要优点除了起效快外，还具有迅速和器官独立消除的特点。

假设 在全身麻醉诱导前，对患有高血压/先兆子痫的母亲推注超短效合成 μ-阿片受体激动剂瑞芬太尼，可减弱应激性儿茶酚胺的摄入和应激性自主神经反应的发展，以应对喉镜检查、插管和随后的剖腹手术光盘。 因此，瑞芬太尼给药抑制了 CD 初期的高血压和心动过速增加，但对新生儿产后适应（主要是呼吸）没有负面影响。 反之预防子宫胎盘血流量减少，可提高新生儿的产后适应能力。 该项目还应提供试验数据，如果目标基因的遗传多态性对瑞芬太尼的药代动力学和药效学很重要，影响捷克人群的药物疗效和安全性。

作为外推结果，研究人员预计因严重血压升高引起的并发症会减少，尤其是出血性中风。 瑞芬太尼给药不应对新生儿产生任何负面影响，尤其是对出生后适应和呼吸活动。 预防子宫胎盘功能不全对高血压和心动过速的反应甚至可能导致更好的新生儿状况。

目标

该项目的目标是：

1. 评估全身麻醉下剖宫产后新生儿产后适应，在全身麻醉诱导前使用瑞芬太尼推注 1 µg/kg
2. 证明瑞芬太尼对高血压/先兆子痫患者在 CD 期间胎儿分娩时的循环和麻醉深度的稳定影响
3. 评估 MDR1（多药耐药基因 1）和 PXR（孕烷 X 受体）个体遗传变异对 RMF 药效学的影响。
4. 评估 µ-阿片受体基因的个体遗传变异对新生儿药物效应的影响。

外推的结果应该是减少与全身血压严重升高相关的母亲并发症和改善产后新生儿适应。 患有高血压/先兆子痫的患者在 CD 期间存在麻醉深度不足的高风险，这可能导致不受控制的高血压和颅内出血的风险。 避免这种并发症代表了当前产科医生麻醉的优先事项之一。 尚未确定在这种临床情况下引入 GA 的最佳方法。

方法和研究样本 研究类型：前瞻性、随机、双盲评估新生儿适应和单盲评估血液动力学变化。

患者档案：160名在GA下接受CD的孕妇； 80 例高血压/先兆子痫患者——REMIFENTANIL 组 40 例，STANDARD（安慰剂）组 40 例； 80 名没有高血压/先兆子痫的患者 - 瑞米芬太尼组 40 名，标准（安慰剂）组 40 名。

随机化：将在 CD 之前使用信封方法进行。 随机化和准备适当的研究推注（瑞芬太尼 1 µg/kg）将由监督麻醉师进行。 在医疗并发症的情况下，新生儿科医生的随机化将被打破，例如当婴儿发生呼吸抑制时，可以给予阿片拮抗剂。 监督麻醉师不会以其他方式干扰 CD 过程或数据评估。

麻醉的实施：在 GA 诱导前 30 秒静脉内给予研究药物溶液推注。 之后按标准方式进行麻醉：联合硫喷妥钠5mg/kg和琥珀胆碱1.25mg/kg诱导GA；随后插管并吸入氧气/一氧化二氮 (1:1) 和七氟醚 0.7%。 插管后给予神经肌肉松弛剂阿曲库铵 0.35 mg/kg。 新生儿和脐带夹紧阿片镇痛后用舒芬太尼 0.3-0.5 µg/kg 吸入氧气/一氧化二氮 (2:3) + 七氟醚 0.7-1.0% 将被管理。 如果需要，将额外推注舒芬太尼 10 µg 静脉注射。

术中监测：将根据与高血压/先兆子痫和 GA 相关的风险指南监测所有患者 CD - ECG（包括 V4-5 胸导联，ST 分析），SatO2，ETCO2，氧气百分比，挥发性百分比麻醉剂、通气参数（PIP、MV、TV、F）。

为了评估麻醉深度，将使用连续双频脑电图分析 (BIS) 和交感神经皮肤反射反应 (SSRR)。 BIS是一种电生理学方法，通过对EEG曲线的数学分析来反映无法感知来自环境的刺激； SSRR 是测量皮肤电导率变化的独特方法，具有高灵敏度和仅 1-2 秒的延迟。 反映了交感神经系统对伤害性刺激的即时变化（压力检测器；Med-Storm，挪威）。

数据收集 人口统计学：年龄、身高、体重、BMI、胎龄、既往妊娠、相关医疗状况。

术前化验值（血液学、肝肾功能、总蛋白）。 血液动力学（BP、MAP、HR、ST 分析）、通气（MV、SatO2、ETCO2）、麻醉深度（BIS、SSRR）。 CD 的时间过程（研究药物给药、GA 诱导、插管、手术开始、子宫切开术、分娩）。 失血量、并发症的测量。

新生儿状态的临床检查和评估（Apgar评分+脐带酸碱测定，临床评估和评分）。

生物材料取样 为了评估 MDR1 基因和 PXR（孕烷 X 受体）的基因型，将采集母亲的 8 毫升脐带血和 8 毫升静脉血。

药物基因组学分析：我们的工作场所提供经过验证的 PXR 和 MDR1 多态性分析方法。 在这两个基因中，将在每个样本中分析可能影响功能的五个多态性。 阿片受体多态性 (A118G) 的评估方法将在研究的第一年实施。

评估 麻醉深度水平将通过 BIS 和 SSRR 值以及对插管和切口的血流动力学反应进行评估，尤其是通过 BP（收缩压、舒张压、平均压）和心率的变化进行评估。

新生儿状态的评估将通过 Apgar 评分和脐带血酸碱度测量以及由经验丰富的新生儿科医生进行的临床评估和评分来评估。