Remifentaniilin farmakogenetiikka potilailla, joilla on hypertensio ja joille tehdään keisarileikkaus yleisanestesiassa

JOHDANTO Vielä nykyäänkin on olemassa merkittävä riski puutteellisesta anestesian syvyydestä yleisanestesiassa (GA) tehdyssä keisarileikkauksessa (CD). Suurin syy muihin leikkauksiin verrattuna on opioidien annon puute, joka johtuu vastasyntyneen hengityslaman riskistä.

Opioidit läpäisevät helposti istukan esteen sikiön verenkiertoon ja voivat aiheuttaa hengityslamaa ja heikentää vastasyntyneiden yleistä sopeutumista synnytyksen jälkeen. Tämä on tärkein syy siihen, miksi nykysuosituksen mukaan opioidien käyttöä CD-sairaudessa rajoitetaan sikiön synnytykseen asti ja niitä annetaan napavierteen sidonnan jälkeen. GA:n esilääkitys jätetään yleensä myös pois, jotta se ei aiheuta vastasyntyneen masennusta. Yleisen kirurgisen leikkauksen GA:n alkamiseen liittyy yleensä systeemisen verenpaineen (BP) ja sykkeen (HR) lasku. Kuitenkin CD:ssä tutkijat kohtaavat verenpaineen ja sykkeen nousun, joka johtuu äidin stressireaktiosta aikana ennen sikiön synnytystä ja ennen täydellistä anestesiaa, mukaan lukien opioidit.

Yleensä riittämätön anestesian syvyys (arvioituna potilaan muistista) raportoitu alle 1 %:ssa tapauksista, mutta lisääntyy jopa 50 % GA:ssa CD:n aikana. Tämä arvio kuitenkin marginalisoi paljon yleisempiä tapauksia, joissa GA:n riittämättömään syvyyteen liittyy liioiteltu autonominen reaktio kipuun, erityisesti systeemisen verenpaineen ja sydämen sykkeen nousu reaktiona katekoliamiinien nauttimiseen, kun taas leikkauksen täydellinen muistinmenetys on säilytetään. CD:ssä tällaista anestesian vajaatoimintaa raportoitiin 12-26 %:lla potilaista! CD-anestesian nykyinen suuntaus suosii yksiselitteisesti alueellisten tekniikoiden käyttöä; GA pysyy indikoituna pääasiassa hätätilanteissa ja näissä tapauksissa äidin stressireaktio on yleensä paljon korkeampi kuin valinnaisissa toimenpiteissä.

Itsenäinen merkittävä riskitekijä raskaana oleville naisille on verenpainetauti, sekä krooninen että raskausaikainen, mukaan lukien preeklampsia. Tämä ennen leikkausta enimmäkseen tuskin ja riittämättömästi hallittu verenpainetauti voi pahentua dramaattisesti CD:n ensimmäisessä vaiheessa, jolloin hallitsemattoman stressireaktion aiheuttama verenpaine kohoaa valtavasti ja kohottaa kallonsisäistä painetta ja korkea verenvuotohalvauksen riski - hengenvaarallinen komplikaatio.

Valitettavasti on vain muutamia mahdollisuuksia vaikuttaa äidin stressivasteeseen intubaatiossa ja laparotomiassa lisäämättä vastasyntyneen masennuksen riskiä. Jos anestesia-aineet eivät läpäise istukan estettä, ainoa mahdollisuus on käyttää erittäin lyhytvaikutteisia anestesia-aineita, jotka on poistettava sikiön verenkierrosta ennen synnytystä. Tärkeä rooli saattaa olla remifentaniililla - µ-reseptoriagonistilla, jonka vaikutus alkaa nopeasti ja on erittäin lyhyt (biologinen puoliintumisaika 3-10 minuuttia). Sen suuri etu, nopean alkamisen lisäksi, on myös nopea ja elimistä riippumaton eliminaatio.

HYPOTEESI Ultralyhytvaikutteisen synteettisen µ-opioidireseptoriagonistin, remifentaniilin, bolusanto äideille, joilla on kohonnut verenpaine/preeklampsia ennen yleisanestesian induktiota, heikentää stressikatekolamiinien erittymistä ja autonomisen stressireaktion kehittymistä vasteena laryngoskoopialle, intubaatiolle ja myöhemmille laparotomyksille. CD. Remifentaniilin antaminen siis vähentää verenpaineen ja takykardian lisääntymistä CD:n alkuvaiheessa, mutta ilman negatiivista vaikutusta vastasyntyneiden synnytyksen jälkeiseen sopeutumiseen, pääasiassa hengitykseen. Päinvastoin kohdun istukan verenkierron heikkenemisen ehkäisyn pitäisi parantaa vastasyntyneen synnytyksen jälkeistä sopeutumista. Hankkeen tulee myös antaa pilottitietoja, jos kohdegeenien geneettiset polymorfismit, jotka ovat tärkeitä remifentaniilin farmakokineettisille ja farmakodynaamisille vaikutuksille, vaikuttavat Tšekin väestön lääkkeiden tehokkuuteen ja turvallisuuteen.

Ekstrapoloituna tuloksena tutkijat odottavat vakavasta verenpaineen noususta johtuvien komplikaatioiden, erityisesti verenvuotohalvauksen, vähenemistä. Remifentaniilin antamisella ei pitäisi olla negatiivista vaikutusta vastasyntyneeseen, etenkään postnataaliseen sopeutumiseen ja hengitystoimintaan. Kohdun istukan vajaatoiminnan ehkäisy vasteena kohonneeseen verenpaineeseen ja takykardiaan voi jopa johtaa parempaan vastasyntyneen tilaan.

TAVOITTEET

Hankkeen tavoitteet ovat:

1. Arvioi vastasyntyneen postnataalista sopeutumista yleisanestesiassa tehdyn keisarinleikkauksen jälkeen remifentaniiliboluksella 1 µg/kg ennen yleisanestesian induktiota
2. Osoittaa remifentaniilin stabiloiva vaikutus verenkiertoon ja anestesian syvyyteen potilailla, joilla on verenpainetauti/preeklampsia sikiön synnytyksen aikana CD:n aikana
3. Arvioida yksilöllisen perinnöllisen vaihtelun vaikutusta MDR1:ssä (monilääkeresistenssigeeni 1) ja PXR:ssä (pregnaani X -reseptori) RMF-farmakodynamiikkaan.
4. Arvioida yksilöllisen geneettisen vaihtelun vaikutusta µ-opioidireseptorigeenin lääkevaikutuksiin vastasyntyneellä.

Ekstrapoloidun tuloksen pitäisi olla sekä äidin komplikaatioiden väheneminen, jotka liittyvät vakavaan systeemisen verenpaineen nousuun, että parantuneen vastasyntyneen sopeutumisen synnytyksen jälkeen. Verenpainetautia/preeklampsiaa sairastavilla potilailla on suuri riski saada riittämätön anestesian syvyys CD:n aikana, mikä voi johtaa hallitsemattomaan verenpaineeseen, johon liittyy kallonsisäisen verenvuodon riski. Tämän komplikaation välttäminen on yksi nykyisistä synnytyslääkärin anestesian prioriteeteista. Optimaalista GA:n käyttöönottoa tässä kliinisessä tilanteessa ei ole vielä tunnistettu.

MENETELMÄT JA TUTKIMUSNÄYTTE Tutkimustyyppi: prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vastasyntyneen sopeutumisen arvioimiseksi ja yksisokkoutettu hemodynaamisten muutosten arvioimiseksi.

Potilastiedosto: 160 raskaana olevaa naista, joille tehdään CD GA:n alla; 80 potilasta, joilla on verenpainetauti/preeklampsia - 40 REMIFENTANIL-ryhmässä ja 40 STANDARD-ryhmässä (plasebo); 80 potilasta, joilla ei ollut verenpainetautia/preeklampsiaa – 40 REMIFENTANIL-ryhmässä ja 40 STANDARD-ryhmässä (plasebo).

Satunnaistaminen: Suoritetaan ennen CD-levyä kirjekuorimenetelmällä. Satunnaistaminen ja sopivan tutkimusboluksen (remifentaniili 1 µg/kg) valmistelu suorittaa valvova anestesiologi. Neonatologin satunnaistaminen katkeaa lääketieteellisten komplikaatioiden, esim. kun lapsella esiintyy hengityslamaa ja opioidiantagonistia voidaan antaa. Ohjaava anestesialääkäri ei muuten häiritse CD:n kulkua tai tietojen arviointia.

Anestesian suorittaminen: 30 sekuntia ennen GA-induktiota annetaan tutkimuslääkeliuoksen bolus suonensisäisesti. Sen jälkeen anestesia suoritetaan tavanomaisella tavalla: GA:n induktio tiopentonia 5 mg/kg ja suksametoniumia 1,25 mg/kg; seuraava intubaatio ja happi/typpioksiduuli (1:1) ja sevofluraani 0,7 % inhalaatio. Intubaation jälkeen annetaan hermolihasrelaksanttia Atracuriumia 0,35 mg/kg. Vastasyntyneen synnytyksen ja napanuoran puristava opioidianalgesia sufentaniililla 0,3-0,5 µg/kg ja happi/typpioksiduuli (2:3) + sevofluraani 0,7-1,0 % inhalaation jälkeen annetaan. Tarvittaessa annetaan ylimääräinen 10 µg sufentaniilibolus laskimoon.

Leikkauksensisäinen seuranta: Kaikkia potilaita seurataan ohjeiden mukaisesti kohonneen verenpaineen/preeklampsiaan liittyvän riskin ja GA:n osalta CD - EKG:n (mukaan lukien V4-5 rintakehän johto, ST-analyysi), SatO2:n, ETCO2:n, hapen %, haihtuvien aineiden %. anestesia-aineet, hengitysparametrit (PIP, MV, TV, F).

Anestesian syvyyden arvioinnissa käytetään jatkuvaa bispektristä EEG-analyysiä (BIS) ja sympaattista ihorefleksivastetta (SSRR). BIS on elektrofysiologinen menetelmä, joka kuvastaa kyvyttömyyttä havaita ärsykkeitä ympäristöstä käyttäen EEG-käyrän matemaattista analyysiä; SSRR on ainutlaatuinen menetelmä, joka mittaa ihon johtavuuden muutoksia korkealla herkkyydellä ja vain 1-2 sekunnin viiveellä. heijastaa välittömiä muutoksia sympaattisessa järjestelmässä nosiseptiivisiin ärsykkeisiin (Stress Detector; Med-Storm, Norja).

TIETOJEN KERÄÄMINEN Väestötiedot: ikä, pituus, paino, BMI, raskausaika, edellinen raskaus, siihen liittyvät sairaudet.

Preoperatiiviset laboratorioarvot (hematologia, maksan ja munuaisten toiminta, kokonaisproteiini). Hemodynamiikka (BP, MAP, HR, ST-analyysi), ventilaatio (MV, SatO2, ETCO2), anestesian syvyys (BIS, SSRR). CD:n kulku (tutkimuslääkkeen antaminen, GA:n induktio, intubaatio, leikkauksen alku, hysterotomia, synnytys). Verenhukan mittaus, komplikaatiot.

Kliininen tutkimus ja vastasyntyneen tilan arviointi (Apgar-pisteet + happo-emäsmittaus napanuorasta, kliininen arviointi ja pisteytys).

Biologisen materiaalin näytteenotto MDR1-geenin genotyypin ja PXR:n (Pregnane X Receptor) arvioimiseksi äidiltä kerätään 8 ml napaverta ja 8 ml laskimoverta.

Farmakogenominen analyysi: Validoidut menetelmät PXR- ja MDR1-polymorfismianalyysiin ovat saatavilla työpaikallamme. Molemmissa geeneissä jokaisesta näytteestä analysoidaan viisi polymorfiaa, joilla on mahdollisesti toiminnallinen vaikutus. Opioidireseptorin polymorfismin (A118G) arviointimenetelmä otetaan käyttöön tutkimuksen ensimmäisenä vuonna.

ARVIOINTI Anestesian syvyyden taso arvioidaan BIS- ja SSRR-arvoilla sekä hemodynaamisella vasteella intubaatioon ja viilloon, erityisesti verenpaineen (systolinen, diastolinen, keskiarvo) ja sydämen sykkeen muutosten perusteella.

Vastasyntyneen tilan arviointi arvioidaan Apgar-pisteillä ja napanuoraveren happoemäksisellä mittauksella sekä kokeneen neonatologin tekemällä kliinisellä arvioinnilla ja pisteytyksillä.