Farmacogenetica del remifentanil in pazienti con ipertensione sottoposti a parto cesareo in anestesia generale

INTRODUZIONE Ancora oggi c'è ancora un rischio significativo di profondità insufficiente dell'anestesia durante il parto cesareo (CD) in anestesia generale (GA). Il motivo principale rispetto ad altri interventi chirurgici è la mancanza di somministrazione di oppioidi a causa del rischio di depressione respiratoria neonatale.

Gli oppioidi attraversano facilmente la barriera placentare fino alla circolazione del feto e possono causare depressione della respirazione e deteriorare l'adattamento generale del neonato dopo il parto. Questo presenta il motivo principale per cui, secondo le raccomandazioni contemporanee, l'uso di oppioidi nella CD è limitato fino al momento del parto del feto e viene somministrato fino a dopo la legatura dell'ombelico. Per non provocare alcuna depressione del neonato, di solito si omette anche la premedicazione all'AG. L'inizio di GA nell'operazione chirurgica comune è solitamente accompagnato dalla diminuzione della pressione arteriosa sistemica (BP) e della frequenza cardiaca (FC). Tuttavia, nel CD gli investigatori affrontano l'aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca a causa della reazione allo stress della madre durante il periodo precedente al parto del feto e prima dell'applicazione dell'anestesia completa, inclusi gli oppioidi.

Generalmente, l'insufficiente profondità dell'anestesia (valutata dal ricordo del paziente) è riportata in meno dell'1% dei casi, ma aumenta fino al 50% in GA durante CD. Tuttavia, questa valutazione ha marginalizzato casi molto più frequenti in cui una profondità insufficiente di GA è accompagnata da una reazione autonomica esagerata al dolore, in particolare l'aumento della pressione arteriosa sistemica e della frequenza cardiaca come reazione all'egestione di catecolamine, mentre l'amnesia totale della chirurgia è trattenuto. Nella CD questo tipo di insufficienza di anestesia è stata riportata nel 12-26% dei pazienti! L'attuale tendenza nell'anestesia CD preferisce inequivocabilmente l'uso di tecniche regionali; GA rimane indicato principalmente per situazioni di emergenza e in quei casi la reazione di stress della madre tende ad essere molto più elevata che nelle procedure elettive.

Un notevole fattore di rischio indipendente per le gestanti è l'ipertensione, sia cronica che gestazionale compresa la preeclampsia. Questa condizione di ipertensione preoperatoria per lo più scarsamente e insufficientemente controllata può peggiorare drammaticamente durante la prima fase della celiachia, quando la pressione sanguigna a causa di una reazione allo stress incontrollata aumenta enormemente ed eleva la pressione intracranica con un alto rischio di ictus emorragico - una complicanza potenzialmente letale.

Sfortunatamente ci sono solo poche possibilità su come influenzare la risposta allo stress della madre all'intubazione e alla laparotomia senza aumentare il rischio di depressione neonatale. In assenza di anestetici che non attraversano la barriera placentare, l'unica possibilità è l'uso di anestetici ad azione ultrarapida che dovrebbero essere eliminati dalla circolazione del feto prima del suo parto. Un ruolo importante potrebbe essere svolto da remifentanil - agonista del recettore µ con rapida insorgenza e attività ultra-breve (emivita biologica 3-10 min.). Il suo principale vantaggio, oltre alla rapida insorgenza, è anche l'eliminazione rapida e indipendente dagli organi.

IPOTESI La somministrazione in bolo di un agonista sintetico del recettore µ-oppioide ad azione ultrabreve, remifentanil, in madri con ipertensione/preeclampsia prima dell'induzione dell'anestesia generale attenua l'egestione delle catecolamine da stress e lo sviluppo della reazione autonomica da stress in risposta a laringoscopia, intubazione e successiva laparotomia durante CD. La somministrazione di remifentanil sopprime quindi l'aumento ipertensivo e tachicardico durante il periodo iniziale della celiachia, ma senza influenzare negativamente l'adattamento postpartum dei neonati, soprattutto la respirazione. Al contrario, la prevenzione della riduzione del flusso sanguigno uteroplacentare dovrebbe migliorare l'adattamento postpartum del neonato. Il progetto dovrebbe anche fornire dati pilota, se i polimorfismi genetici dei geni bersaglio, importanti per la farmacocinetica e la farmacodinamica del remifentanil, influenzano l'efficacia e la sicurezza del farmaco nella popolazione ceca.

Come risultato estrapolato, i ricercatori si aspettano la riduzione delle complicanze attribuite a un grave aumento della pressione arteriosa, in particolare l'ictus emorragico. La somministrazione di remifentanil non dovrebbe avere alcuna influenza negativa sul neonato, in particolare sull'adattamento postnatale e sull'attività respiratoria. La prevenzione dell'insufficienza uteroplacentare in risposta all'ipertensione e alla tachicardia può anche portare a un migliore stato del neonato.

OBIETTIVI

Gli obiettivi del progetto sono:

1. Valutare l'adattamento postnatale del neonato dopo parto cesareo in anestesia generale con un bolo di remifentanil 1 µg/kg prima dell'induzione dell'anestesia generale
2. Dimostrare un'influenza stabilizzante del remifentanil sulla circolazione e sulla profondità dell'anestesia in pazienti con ipertensione/preeclampsia al momento del parto del feto durante MC
3. Valutare l'influenza della variabilità ereditaria individuale in MDR1 (gene 1 di resistenza multifarmaco) e PXR (recettore X del pregnano) sulla farmacodinamica RMF.
4. Valutare l'influenza della variabilità genetica individuale nel gene del recettore µ-oppioide sugli effetti del farmaco nel neonato.

Il risultato estrapolato dovrebbe essere sia la riduzione delle complicanze nella madre associate a un grave aumento della pressione arteriosa sistemica sia il miglioramento dell'adattamento neonatale postpartum. I pazienti con ipertensione/preeclampsia sono ad alto rischio di profondità insufficiente dell'anestesia durante CD e questo può portare a ipertensione incontrollata con rischio di sanguinamento intracranico. Evitare questa complicanza rappresenta una delle attuali priorità dell'anestesia ostetrica. L'introduzione ottimale alla GA in questa situazione clinica non è stata ancora identificata.

METODI E CAMPIONE DI RICERCA Tipo di studio: prospettico, randomizzato, in doppio cieco per la valutazione dell'adattamento neonatale e in singolo cieco per la valutazione delle modificazioni emodinamiche.

Cartella paziente: 160 donne in gravidanza sottoposte a CD sotto GA; 80 pazienti con ipertensione/preeclampsia - 40 nel gruppo REMIFENTANIL e 40 nel gruppo STANDARD (placebo); 80 pazienti senza ipertensione/preeclampsia - 40 nel gruppo REMIFENTANIL e 40 nel gruppo STANDARD (placebo).

Randomizzazione: verrà eseguita prima del CD utilizzando il metodo della busta. La randomizzazione e la preparazione del bolo di studio appropriato (remifentanil 1 µg/kg) saranno eseguite dall'anestesista supervisore. La randomizzazione per il neonatologo verrà interrotta in caso di complicanze mediche, ad es. quando si verifica depressione respiratoria nel neonato e può essere somministrato un antagonista degli oppioidi. L'anestesista supervisore non interferirà altrimenti con il decorso della CD o con la valutazione dei dati.

Conduzione dell'anestesia: trenta secondi prima dell'induzione GA, il bolo della soluzione del farmaco oggetto dello studio viene somministrato per via endovenosa. Successivamente l'anestesia sarà condotta in modo standard: induzione ad GA con combinazione di tiopentone 5 mg/kg e suxametonio 1.25 mg/kg; successiva intubazione e inalazione di ossigeno/protossido di azoto (1:1) e sevoflurano 0,7%. Dopo l'intubazione viene somministrato il rilassante neuromuscolare Atracurium 0,35 mg/kg. Dopo il parto e il clampaggio del cordone ombelicale analgesia oppioide con sufentanil 0,3-0,5 µg/kg e inalazione di ossigeno/protossido di azoto (2:3) + sevoflurano 0,7-1,0% verrà amministrato. Se necessario, verrà somministrato un bolo aggiuntivo di sufentanil 10 µg per via endovenosa.

Monitoraggio intraoperatorio: tutti i pazienti saranno monitorati secondo le linee guida rispetto al rischio associato a ipertensione/preeclampsia e GA per CD - ECG (inclusa derivazione toracica V4-5, analisi ST), SatO2, ETCO2, % di ossigeno, % di volatili anestetici, parametri di ventilazione (PIP, MV, TV, F).

Per la valutazione della profondità dell'anestesia verranno utilizzate l'analisi EEG bispettrale continua (BIS) e la risposta del riflesso cutaneo simpatico (SSRR). BIS è un metodo elettrofisiologico che riflette l'incapacità di percepire gli stimoli dall'ambiente utilizzando l'analisi matematica della curva EEG; SSRR è un metodo unico che misura i cambiamenti della conduttività cutanea che con un'elevata sensibilità e un ritardo di soli 1-2 sec. riflette i cambiamenti immediati nel sistema simpatico agli stimoli nocicettivi (Stress Detector; Med-Storm, Norvegia).

RACCOLTA DATI Dati demografici: età, altezza, peso, BMI, età gestazionale, gravidanza precedente, condizioni mediche associate.

Valori di laboratorio preoperatori (ematologia, funzionalità epatica e renale, proteine ​​totali). Emodinamica (analisi BP, MAP, HR, ST), ventilazione (MV, SatO2, ETCO2), profondità dell'anestesia (BIS, SSRR). Decorso temporale della CD (somministrazione del farmaco in studio, induzione ad GA, intubazione, inizio dell'intervento chirurgico, isterotomia, parto). Misurazione della perdita di sangue, complicanze.

Esame clinico e valutazione dello stato di neonato (Apgar score + misurazione acido-base da cordone ombelicale, valutazione clinica e scoring).

Prelievo di materiale biologico Per valutare il genotipo del gene MDR1 e PXR (Pregnane X Receptor) saranno raccolti 8 ml di sangue ombelicale e 8 ml di sangue venoso dalla madre.

Analisi farmacogenomica: sul nostro posto di lavoro sono disponibili metodi convalidati per l'analisi del polimorfismo PXR e MDR1. In entrambi i geni verranno analizzati in ogni campione cinque polimorfismi con possibile impatto funzionale. Il metodo per la valutazione del polimorfismo del recettore degli oppioidi (A118G) sarà implementato durante il primo anno dello studio.

VALUTAZIONE Il livello di profondità dell'anestesia sarà valutato dai valori BIS e SSRR e dalla risposta emodinamica all'intubazione e all'incisione, in particolare dai cambiamenti della pressione arteriosa (sistolica, diastolica, media) e della frequenza cardiaca.

La valutazione dello stato di neonato sarà valutata mediante punteggio Apgar e misurazione acido-base del sangue del cordone ombelicale e mediante valutazione clinica e punteggio eseguiti da neonatologo esperto.