Farmakogenetika remifentanilu u pacientek s hypertenzí po porodu císařským řezem v celkové anestezii

ÚVOD I v dnešní době stále existuje značné riziko nedostatečné hloubky anestezie při porodu císařským řezem (CD) v celkové anestezii (GA). Hlavním důvodem oproti jiným ordinacím je nedostatečné podávání opioidů kvůli riziku novorozenecké respirační deprese.

Opioidy snadno procházejí placentární bariérou do oběhu plodu a mohou způsobit depresi dýchání a zhoršit celkovou poporodní adaptaci novorozence. To představuje hlavní důvod, proč je podle soudobého doporučení užívání opioidů u CD omezeno až do doby porodu plodu a podávají se až po podvazu pupku. Aby nedošlo k žádné depresi novorozence, premedikace GA se obvykle také vynechává. Počátek GA při běžné chirurgické operaci je obvykle doprovázen poklesem systémového krevního tlaku (TK) a srdeční frekvence (HR). U CD však vyšetřovatelé čelí nárůstu TK a HR v důsledku stresové reakce matky v období před porodem plodu a před aplikací plné anestezie, včetně opioidů.

Obecně je nedostatečná hloubka anestezie (hodnoceno podle pacientových vzpomínek) hlášena v méně než 1 % případů, ale u GA se během CD zvyšuje až o 50 %. Toto hodnocení však marginalizovalo mnohem častější případy, kdy nedostatečná hloubka GA je doprovázena přehnanou autonomní reakcí na bolest, zejména zvýšením systémového TK a srdeční frekvence jako reakce na vyplavení katecholaminů, přičemž celková amnézie operace je zachováno. U CD byl tento typ insuficience anestezie hlášen u 12-26 % pacientů! Současný trend v CD anestezii jednoznačně preferuje použití regionálních technik; GA zůstává indikována především pro nouzové situace a v těchto případech bývá stresová reakce matky mnohem vyšší než u elektivních výkonů.

Nezávislým významným rizikovým faktorem pro těhotné ženy je hypertenze, a to jak chronická, tak gestační včetně preeklampsie. Tento stav předoperačně většinou těžce a nedostatečně kontrolované hypertenze se může dramaticky zhoršit v první fázi CD, kdy krevní tlak v důsledku nekontrolované stresové reakce enormně stoupá a zvyšuje intrakraniální tlak s vysokým rizikem hemoragické cévní mozkové příhody - život ohrožující komplikace.

Bohužel existuje jen málo možností, jak ovlivnit stresovou reakci matky na intubaci a laparotomii bez zvýšení rizika novorozenecké deprese. Při absenci anestetik, která neprocházejí placentární bariérou, je jedinou možností použití ultrakrátce působících anestetik, která by měla být eliminována z oběhu plodu před porodem. Důležitou roli může hrát remifentanil - agonista µ-receptoru s rychlým nástupem a ultrakrátkou aktivitou (biologický poločas 3-10 min.). Jeho hlavní výhodou je kromě rychlého nástupu také rychlá a na orgánech nezávislá eliminace.

HYPOTÉZA Bolusové podání ultrakrátce působícího syntetického agonisty µ-opioidních receptorů, remifentanilu, matkám s hypertenzí/preeklampsií před úvodem do celkové anestezie zmírňuje uvolňování stresových katecholaminů a rozvoj stresové autonomní reakce v reakci na laryngoskopii, intubaci a následnou lapu CD. Podání remifentanilu tak potlačuje hypertenzní a tachykardiální zvýšení v počátečním období CD , avšak bez negativního vlivu na poporodní adaptaci novorozenců, zejména dýchání. Prevence snížení uteroplacentárního průtoku krve by naopak měla zlepšit poporodní adaptaci novorozence. Projekt by měl také poskytnout pilotní data, zda genetické polymorfismy cílových genů důležitých pro farmakokinetiku a farmakodynamiku remifentanilu ovlivňují účinnost a bezpečnost léčiv v české populaci.

Jako extrapolovaný výsledek vyšetřovatelé očekávají snížení komplikací připisovaných závažnému zvýšení TK, zejména hemoragické mrtvice. Podání remifentanilu by nemělo mít negativní vliv na novorozence, zejména na postnatální adaptaci a dechovou aktivitu. Prevence uteroplacentární insuficience v reakci na hypertenzi a tachykardii může dokonce vést k lepšímu stavu novorozence.

CÍLE

Cíle projektu jsou:

1. K posouzení postnatální adaptace novorozence po porodu císařským řezem v celkové anestezii s bolusem remifentanilu 1 µg/kg před zahájením celkové anestezie
2. Prokázat stabilizační vliv remifentanilu na cirkulaci a hloubku anestezie u pacientek s hypertenzí/preeklampsií v době porodu plodu během CD
3. Posoudit vliv individuální dědičné variability MDR1 (gen 1 multilékové rezistence) a PXR (pregnanový X receptor) na farmakodynamiku RMF.
4. Posoudit vliv individuální genetické variability genu pro µ-opioidní receptor na účinky léků u novorozenců.

Extrapolovaným výsledkem by mělo být jak snížení komplikací u matky spojených se závažným zvýšením systémového krevního tlaku, tak zlepšení poporodní adaptace novorozence. U pacientů s hypertenzí/preeklampsií je vysoké riziko nedostatečné hloubky anestezie během CD, což může vést k nekontrolované hypertenzi s rizikem intrakraniálního krvácení. Vyhnout se této komplikaci představuje jednu ze současných priorit porodnické anestezie. Optimální zavedení GA v této klinické situaci nebylo dosud identifikováno.

METODY A VÝZKUMNÝ VZOREK Typ studie: prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená pro hodnocení novorozenecké adaptace a jednoduše zaslepená pro hodnocení hemodynamických změn.

Soubor pacientů: 160 těhotných žen podstupujících CD pod GA; 80 pacientů s hypertenzí/preeklampsií - 40 ve skupině REMIFENTANIL a 40 ve skupině STANDARD (placebo); 80 pacientů bez hypertenze/preeklampsie - 40 ve skupině REMIFENTANIL a 40 ve skupině STANDARD (placebo).

Randomizace: Bude provedena před CD pomocí obálkové metody. Randomizaci a přípravu vhodného studijního bolusu (remifentanil 1 µg/kg) provede dohlížející anesteziolog. Randomizace pro neonatologa bude porušena v případě zdravotních komplikací, např. když se u kojenců objeví respirační deprese a lze podat opioidního antagonistu. Dohlížející anesteziolog nebude jinak zasahovat do průběhu CD nebo vyhodnocování dat.

Provedení anestezie: Třicet sekund před GA indukčním bolusem roztoku studovaného léčiva se podá intravenózně. Poté bude provedena anestezie standardním způsobem: indukce na GA kombinací thiopentonu 5 mg/kg a suxametonia 1,25 mg/kg; následná intubace a inhalace kyslíku/oxidu dusného (1:1) a sevofluranu 0,7 %. Po intubaci se podává neuromuskulární relaxans Atracurium v ​​dávce 0,35 mg/kg. Po porodu novorozence a opioidní analgezie sevřením pupečníku se sufentanilem 0,3-0,5 µg/kg a inhalací kyslík/oxid dusný (2:3) + sevofluran 0,7-1,0 % bude spravováno. V případě potřeby bude podán další bolus sufentanilu 10 µg intravenózně.

Intraoperační monitorování: Všichni pacienti budou sledováni podle guidelines s ohledem na riziko spojené s hypertenzí/preeklampsií a GA pro CD - EKG (včetně hrudního svodu V4-5, ST analýza), SatO2, ETCO2, % kyslíku, % těkavých látek anestetika, ventilační parametry (PIP, MV, TV, F).

Pro hodnocení hloubky anestezie bude použita kontinuální bispektrální EEG analýza (BIS) a sympatická kožní reflexní reakce (SSRR). BIS je elektrofyziologická metoda odrážející neschopnost vnímat podněty z okolí pomocí matematické analýzy EEG křivky; SSRR je unikátní metoda měřící změny kožní vodivosti, které s vysokou citlivostí a zpožděním pouze 1-2 sec. odráží okamžité změny v sympatickém systému na nociceptivní podněty (Stress Detector; Med-Storm, Norsko).

SBĚR DAT Demografické údaje: věk, výška, váha, BMI, gestační věk, předchozí těhotenství, související zdravotní stavy.

Předoperační laboratorní hodnoty (hematologie, funkce jater a ledvin, celková bílkovina). Hemodynamika (BP, MAP, HR, ST analýza), ventilace (MV, SatO2, ETCO2), hloubka anestezie (BIS, SSRR). Časový průběh CD (aplikace studovaného léku, indukce ke GA, intubace, začátek operace, hysterotomie, porod). Měření krevní ztráty, komplikace.

Klinické vyšetření a posouzení stavu novorozence (Apgar skóre + acidobazické měření z pupečníku, klinické hodnocení a skórování).

Odběr biologického materiálu Pro posouzení genotypu genu MDR1 a PXR (pregnane X receptor) bude matce odebráno 8 ml pupečníkové krve a 8 ml venózní krve.

Farmakogenomická analýza: Na našem pracovišti jsou k dispozici ověřené metody pro analýzu polymorfismu PXR a MDR1. V obou genech bude v každém vzorku analyzováno pět polymorfismů s možným funkčním dopadem. Metoda pro hodnocení polymorfismu opioidních receptorů (A118G) bude implementována během prvního roku studie.

HODNOCENÍ Úroveň hloubky anestezie bude hodnocena hodnotami BIS a SSRR a hemodynamickou odpovědí na intubaci a incizi, zejména změnami TK (systolický, diastolický, střední) a srdeční frekvence.

Hodnocení stavu novorozence bude hodnoceno Apgar skóre a acidobazickým měřením pupečníkové krve a klinickým hodnocením a skórováním provedeným zkušeným neonatologem.