Farmakogenetik af Remifentanil hos patienter med hypertension, der gennemgår kejsersnit under generel anæstesi

INTRODUKTION Selv i dag er der stadig en betydelig risiko for utilstrækkelig dybde af anæstesi under kejsersnit (CD) under generel anæstesi (GA). Hovedårsagen i forhold til andre operationer er manglen på opioidadministration på grund af risikoen for respirationsdepression hos nyfødte.

Opioider passerer let placentabarrieren til fosterkredsløbet og kan forårsage respirationshæmning og forringe den generelle tilpasning til nyfødte efter fødslen. Dette præsenterer hovedårsagen til, at brugen af ​​opioider i CD er begrænset indtil fosterfødselstidspunktet, og gives så langt som efter navleurtens ligering. For ikke at forårsage nogen depression hos den nyfødte udelades præmedicinering til GA normalt også. Begyndelsen af ​​GA i almindelig kirurgisk operation er normalt ledsaget af faldet i systemisk blodtryk (BP) og hjertefrekvens (HR). Men i CD står forskerne over for stigningen i BP og HR på grund af stressreaktion fra moderen i perioden før fosterfødsel og før fuld anæstesi, inklusive opioider.

Generelt rapporteres utilstrækkelig anæstesidybde (vurderet efter patientens erindring) i mindre end 1 % af tilfældene, men øges med op til 50 % i GA under CD. Imidlertid marginaliserede denne vurdering meget hyppigere tilfælde, hvor en utilstrækkelig dybde af GA ledsages af overdreven autonom reaktion på smerten, især stigningen i systemisk BP og hjertefrekvens som en reaktion på svælg af katekolaminer, mens total amnesi af operationen er bibeholdt. Ved CD blev en sådan type anæstesi-insufficiens rapporteret hos 12-26% af patienterne! Den nuværende tendens inden for CD-anæstesi foretrækker utvetydigt brugen af ​​regionale teknikker; GA forbliver primært indiceret til nødsituationer, og i disse tilfælde har mors stressreaktion en tendens til at være meget højere end ved elektive procedurer.

En uafhængig bemærkelsesværdig risikofaktor for de gravide kvinder er hypertensionen, både kronisk og svangerskabsforgiftning inklusive præeklampsi. Denne tilstand med præoperativt for det meste næppe og utilstrækkeligt kontrolleret hypertension kan blive dramatisk værre i den første fase af CD, hvor blodtrykket på grund af ukontrolleret stressreaktion stiger enormt og forhøjer det intrakraniale tryk med høj risiko for hæmoragisk slagtilfælde - en livstruende komplikation.

Desværre er der kun få muligheder for at påvirke moderens stressreaktion på intubation og laparotomi uden at øge risikoen for nyfødte depressioner. I mangel af bedøvelsesmidler, der ikke krydser placentabarrieren, er den eneste mulighed brugen af ​​ultrakorttidsvirkende bedøvelsesmidler, som bør fjernes fra fosterkredsløbet før fødslen. En vigtig rolle kan spille remifentanil - µ-receptoragonist med hurtig indtræden og ultrakort aktivitet (biologisk halveringstid 3-10 min.). Dets store fordel, udover hurtig indtræden, er også hurtig og organuafhængig eliminering.

HYPOTESE Bolusadministration af en ultrakorttidsvirkende syntetisk µ-opioidreceptoragonist, remifentanil, hos mødre med hypertension/præeklampsi før induktion af generel anæstesi dæmper egestion af stress-katekolaminer og udvikling af stress autonom reaktion som reaktion på laryngoskopi, efterfølgende laparotomi og intubation. CD. Remifentanil-administrationen undertrykker således den hypertensive og takykardiske stigning i den indledende periode af CD , men uden negativ indflydelse på nyfødte postpartum tilpasning, hovedsagelig vejrtrækning. Tværtimod bør forebyggelsen af ​​reduktion af uteroplacental blodgennemstrømning forbedre den nyfødtes postpartum tilpasning. Projektet bør også give pilotdata, hvis genetiske polymorfier af målgener, der er vigtige for remifentanils farmakokinetiske og farmakodynamiske, indflydelse på den tjekkiske befolknings lægemiddeleffektivitet og sikkerhed.

Som ekstrapoleret resultat forventer efterforskerne reduktionen af ​​komplikationer, der tilskrives alvorlig BP-stigning, især hæmoragisk slagtilfælde. Administration af remifentanil bør ikke have nogen negativ indflydelse på nyfødte, især på postnatal tilpasning og vejrtrækningsaktivitet. Forebyggelse af uteroplacental insufficiens som reaktion på hypertension og takykardi kan endda føre til bedre nyfødtstatus.

MÅL

Projektets mål er:

1. At vurdere nyfødt postnatal tilpasning efter kejsersnit under generel anæstesi med en remifentanil bolus 1 µg/kg før induktion af generel anæstesi
2. At demonstrere en stabiliserende indflydelse af remifentanil på cirkulation og dybde af anæstesi hos patienter med hypertension/præeklampsi på tidspunktet for fosterfødsel under CD
3. At vurdere indflydelsen af ​​individuel arvelig variabilitet i MDR1 (multidrug resistens gen 1) og PXR (pregnane X receptor) på RMF farmakodynamik.
4. At vurdere indflydelsen af ​​individuel genetisk variabilitet i µ-opioidreceptorgenet på lægemiddeleffekter hos nyfødte.

Ekstrapoleret resultat bør både være reduktionen af ​​komplikationer hos moderen forbundet med alvorlig stigning i systemisk blodtryk og forbedret tilpasning af nyfødte efter fødslen. Patienter med hypertension/præeklampsi har høj risiko for utilstrækkelig anæstesidybde under CD, og ​​dette kan føre til ukontrolleret hypertension med risiko for intrakraniel blødning. At undgå denne komplikation repræsenterer en af ​​de nuværende prioriteter for fødselslæge anæstesi. Optimal introduktion til GA i denne kliniske situation er endnu ikke identificeret.

METODER OG FORSKNINGSPRØVE Type undersøgelse: prospektiv, randomiseret, dobbeltblindet til vurdering af neonatal tilpasning og enkeltblindet til evaluering af hæmodynamiske ændringer.

Patientkartotek: 160 gravide kvinder, der gennemgår CD under GA; 80 patienter med hypertension/præeklampsi - 40 i REMIFENTANIL-gruppen og 40 i STANDARD-gruppen (placebo); 80 patienter uden hypertension/præeklampsi - 40 i REMIFENTANIL gruppen og 40 i STANDARD (placebo) gruppen.

Randomisering: Vil blive udført før CD ved hjælp af konvolutmetoden. Randomisering og forberedelse af den passende undersøgelsesbolus (remifentanil 1 µg/kg) vil blive udført af superviserende anæstesiolog. Randomiseringen for neonatologen vil blive brudt ved medicinsk komplikation, f.eks. når der opstår respirationsdepression hos spædbørn, og der kan administreres opioidantagonister. Superviserende anæstesilæge vil på anden måde ikke forstyrre CD-forløbet eller evalueringen af ​​dataene.

Udførelse af anæstesi: Tredive sekunder før GA-induktionsbolus af undersøgelseslægemiddelopløsning gives intravenøst. Derefter vil anæstesi blive udført på en standard måde: induktion til GA med kombination af thiopenton 5 mg/kg og suxamethonium 1,25 mg/kg; efterfølgende intubation og inhalation af oxygen/nitrogenoxid (1:1) og sevofluran 0,7%. Efter intubationen indgives neuromuskulært afslappende middel Atracurium 0,35 mg/kg. Efter fødslen af ​​nyfødt og navlestrengen klemmer opioidanalgesi med sufentanil 0,3-0,5 µg/kg og inhalation af oxygen/nitrogenoxid (2:3) + sevofluran 0,7-1,0% vil blive administreret. Om nødvendigt vil der blive givet yderligere bolus af sufentanil 10 µg intravenøst.

Intraoperativ monitorering: Alle patienter vil blive monitoreret i henhold til retningslinjer med hensyn til risiko forbundet med hypertension/præeklampsi og GA for CD - EKG (inklusive V4-5 thoraxafledning, ST-analyse), SatO2, ETCO2, % af oxygen, % af flygtige anæstetika, ventilationsparametre (PIP, MV, TV, F).

Til evaluering af anæstesidybden vil kontinuerlig bispektral EEG-analyse (BIS) og sympatisk hudrefleksrespons (SSRR) blive brugt. BIS er en elektrofysiologisk metode, der afspejler den manglende evne til at opfatte stimuli fra omgivelserne ved hjælp af matematisk analyse af EEG-kurven; SSRR er en unik metode, der måler ændringer i hudens ledningsevne, der med høj følsomhed og forsinkelse på kun 1-2 sek. afspejler umiddelbare ændringer i det sympatiske system til nociceptive stimuli (Stress Detector; Med-Storm, Norge).

DATAINDSAMLING Demografi: alder, højde, vægt, BMI, gestationsalder, tidligere graviditet, associerede medicinske tilstande.

Præoperative laboratorieværdier (hæmatologi, lever- og nyrefunktion, totalt protein). Hæmodynamik (BP, MAP, HR, ST-analyse), ventilation (MV, SatO2, ETCO2), dybde af anæstesi (BIS, SSRR). Tidsforløb for CD (undersøgelseslægemiddeladministration, induktion til GA, intubation, påbegyndelse af operation, hysterotomi, levering). Måling af blodtab, komplikationer.

Klinisk undersøgelse og vurdering af nyfødtstatus (Apgar score + syre-base måling fra navlestreng, klinisk evaluering og scoring).

Biologisk materialeprøvetagning For at vurdere genotype af MDR1-gen og PXR (Pregnane X-receptor) vil der blive indsamlet 8 ml navlestrengsblod og 8 ml veneblod fra mor.

Farmakogenomisk analyse: Validerede metoder til PXR- og MDR1-polymorfianalyse er tilgængelige på vores arbejdsplads. I begge gener vil fem polymorfier med mulig funktionel indvirkning blive analyseret i hver prøve. Metode til vurdering af opioidreceptorpolymorfi (A118G) vil blive implementeret i løbet af studiets første år.

EVALUERING Niveauet af anæstesidybde vil blive evalueret ud fra BIS- og SSRR-værdier og ved hæmodynamisk respons på intubation og snit, især ved ændringer i BP (systolisk, diastolisk, middel) og hjertefrekvens.

Evaluering af nyfødtstatus vil blive vurderet ved Apgar-score og syre-basismåling af navlestrengsblod og ved klinisk vurdering og scoring udført af erfaren neonatolog.