Фармакогенетика ремифентанила у пациенток с артериальной гипертензией, перенесших кесарево сечение под общей анестезией

ВВЕДЕНИЕ Даже в настоящее время сохраняется значительный риск недостаточной глубины анестезии при кесаревом сечении (РП) под общим наркозом (ОА). Основной причиной по сравнению с другими операциями является отсутствие введения опиоидов из-за риска угнетения дыхания новорожденного.

Опиоиды легко проникают через плацентарный барьер в кровоток плода и могут вызывать угнетение дыхания и ухудшать общую послеродовую адаптацию новорожденных. Это представляет собой основную причину, по которой, согласно современным рекомендациям, использование опиоидов при БК ограничивается до момента рождения плода и назначается до тех пор, пока не будет перевязана пупочная ранка. Чтобы не вызвать депрессии у новорожденного, обычно не проводят премедикацию ГА. Начало ГА при обычной хирургической операции обычно сопровождается снижением системного артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Однако при БК исследователи сталкиваются с повышением АД и ЧСС вследствие стрессовой реакции матери в период до рождения плода и до применения полной анестезии, в том числе опиоидной.

Как правило, недостаточная глубина анестезии (оцениваемая по воспоминаниям пациента) отмечается менее чем в 1% случаев, но увеличивается до 50% при ГА во время КД. Однако эта оценка отодвинула на второй план гораздо более частые случаи, когда недостаточная глубина ГА сопровождается утрированной вегетативной реакцией на боль, особенно повышением системного АД и ЧСС как реакции на экскрецию катехоламинов, а тотальной амнезией операции является сохраняется. Недостаточность такого вида анестезии при БК отмечена у 12-26% больных! Современная тенденция в анестезии БК однозначно отдает предпочтение регионарным методам; ГА по-прежнему показана главным образом для экстренных ситуаций, и в этих случаях стрессовая реакция матери, как правило, намного выше, чем при плановых процедурах.

Независимым значительным фактором риска для беременных является артериальная гипертензия, как хроническая, так и гестационная, включая преэклампсию. Это состояние предоперационной преимущественно трудно и недостаточно контролируемой артериальной гипертензии может резко ухудшиться в течение первой фазы БК, когда артериальное давление вследствие неконтролируемой стрессовой реакции колоссально возрастает и повышает внутричерепное давление с высоким риском геморрагического инсульта - опасного для жизни осложнения.

К сожалению, существует лишь несколько способов воздействия на стрессовую реакцию матери на интубацию и лапаротомию без увеличения риска депрессии у новорожденного. При отсутствии анестетиков, не проникающих через плацентарный барьер, единственной возможностью является применение анестетиков ультракороткого действия, которые должны быть выведены из кровотока плода до его родов. Важную роль может играть ремифентанил - агонист µ-рецепторов с быстрым началом действия и ультракороткой активностью (период биологического полураспада 3-10 мин). Его основным преимуществом, помимо быстрого начала действия, является быстрое и независимое от органов выведение.

ГИПОТЕЗА Болюсное введение синтетического агониста µ-опиоидных рецепторов ультракороткого действия ремифентанила матерям с гипертензией/преэклампсией перед индукцией общей анестезии ослабляет экскрецию стрессовых катехоламинов и развитие стрессовой вегетативной реакции в ответ на ларингоскопию, интубацию и последующую лапаротомию во время операции. CD. Таким образом, введение ремифентанила подавляет повышение артериального давления и тахикардии в начальный период БК, но не оказывает негативного влияния на послеродовую адаптацию новорожденных, в основном на дыхание. Наоборот, профилактика снижения маточно-плацентарного кровотока должна улучшить послеродовую адаптацию новорожденного. Проект также должен предоставить экспериментальные данные о том, влияют ли генетические полиморфизмы генов-мишеней, важных для фармакокинетики и фармакодинамики ремифентанила, на эффективность и безопасность препарата у населения Чехии.

В качестве экстраполированного результата исследователи ожидают снижения осложнений, связанных с резким повышением АД, особенно геморрагического инсульта. Применение ремифентанила не должно оказывать отрицательного влияния на новорожденного, особенно на постнатальную адаптацию и дыхательную активность. Профилактика маточно-плацентарной недостаточности в ответ на артериальную гипертензию и тахикардию может даже привести к улучшению состояния новорожденных.

ЦЕЛИ

Цели проекта:

1. Для оценки постнатальной адаптации новорожденных после кесарева сечения под общей анестезией с болюсным введением ремифентанила 1 мкг/кг до индукции общей анестезии
2. Продемонстрировать стабилизирующее влияние ремифентанила на кровообращение и глубину анестезии у пациенток с артериальной гипертензией/преэклампсией во время родов при БК.
3. Оценить влияние индивидуальной наследственной изменчивости MDR1 (ген 1 множественной лекарственной устойчивости) и PXR (рецептор прегнана X) на фармакодинамику RMF.
4. Оценить влияние индивидуальной генетической изменчивости гена μ-опиоидного рецептора на эффекты лекарственных препаратов у новорожденных.

Экстраполированным результатом должно быть как уменьшение осложнений у матери, связанных с серьезным повышением системного артериального давления, так и улучшение послеродовой адаптации новорожденного. Пациентки с артериальной гипертензией/преэклампсией подвержены высокому риску недостаточной глубины анестезии при КД, что может привести к неконтролируемой артериальной гипертензии с риском развития внутричерепного кровотечения. Избежать этого осложнения является одной из текущих приоритетных задач анестезиолога-акушера. Оптимальное введение ГА в данной клинической ситуации пока не определено.

МЕТОДЫ И ОБРАЗЕЦ ИССЛЕДОВАНИЯ Тип исследования: проспективное, рандомизированное, двойное слепое для оценки неонатальной адаптации и одностороннее слепое для оценки гемодинамических изменений.

Истории пациентов: 160 беременных женщин, перенесших БК при ОА; 80 пациенток с артериальной гипертензией/преэклампсией - 40 в группе РЕМИФЕНТАНИЛ и 40 в группе СТАНДАРТ (плацебо); 80 пациенток без артериальной гипертензии/преэклампсии - 40 в группе РЕМИФЕНТАНИЛ и 40 в группе СТАНДАРТ (плацебо).

Рандомизация: будет выполняться перед CD с использованием метода конвертов. Рандомизация и подготовка соответствующего болюса для исследования (ремифентанил 1 мкг/кг) будет выполняться под наблюдением анестезиолога. Рандомизация для неонатолога будет нарушена в случае медицинских осложнений, например. при угнетении дыхания у младенцев можно вводить опиоидные антагонисты. В противном случае наблюдающий анестезиолог не будет вмешиваться в ход КД или оценку данных.

Проведение анестезии: за 30 секунд до индукции ГА внутривенно болюсно вводят раствор исследуемого препарата. В дальнейшем анестезию проводят по стандартной схеме: индукцию в ГА комбинацией тиопентала 5 мг/кг и суксаметония 1,25 мг/кг; последующая интубация и ингаляция кислорода/закиси азота (1:1) и севофлурана 0,7%. После интубации вводят нервно-мышечный релаксант Атракуриум 0,35 мг/кг. После рождения новорожденного и пережатия пуповины опиоидная анальгезия суфентанилом 0,3-0,5 мкг/кг и ингаляции кислорода/закиси азота (2:3) + севофлуран 0,7-1,0% будет администрироваться. При необходимости будет введен дополнительный болюс суфентанила 10 мкг внутривенно.

Интраоперационный мониторинг: все пациенты будут находиться под наблюдением в соответствии с рекомендациями в отношении риска, связанного с артериальной гипертензией/преэклампсией, и гестационного возраста для БК - ЭКГ (включая грудные отведения V4-5, анализ ST), SatO2, ETCO2, % кислорода, % летучих анестетики, параметры вентиляции (PIP, MV, TV, F).

Для оценки глубины анестезии будет использоваться непрерывный биспектральный анализ ЭЭГ (BIS) и реакция симпатического кожного рефлекса (SSRR). БИС – электрофизиологический метод, отражающий невозможность восприятия раздражителей из окружающей среды с помощью математического анализа кривой ЭЭГ; SSRR – это уникальный метод измерения изменений проводимости кожи, который с высокой чувствительностью и задержкой всего в 1-2 секунды. отражает немедленные изменения в симпатической системе на ноцицептивные раздражители (Stress Detector; Med-Storm, Норвегия).

СБОР ДАННЫХ Демографические данные: возраст, рост, вес, ИМТ, гестационный возраст, предыдущая беременность, сопутствующие заболевания.

Предоперационные лабораторные показатели (гематология, функция печени и почек, общий белок). Гемодинамика (АД, САД, ЧСС, анализ ST), вентиляция (МВ, SatO2, ETCO2), глубина анестезии (BIS, SSRR). Динамика БК (введение исследуемого препарата, индукция ГА, интубация, начало операции, гистеротомия, родоразрешение). Измерение кровопотери, осложнений.

Клинический осмотр и оценка состояния новорожденного (оценка по шкале Апгар + измерение кислотно-щелочного баланса из пуповины, клиническая оценка и оценка).

Забор биологического материала. Для определения генотипа гена MDR1 и PXR (Pregnane X Receptor) будет взято 8 мл пуповинной крови и 8 мл венозной крови матери.

Фармакогеномный анализ. На нашем рабочем месте доступны утвержденные методы анализа полиморфизма PXR и MDR1. В обоих генах в каждом образце будет проанализировано пять полиморфизмов с возможным функциональным влиянием. Метод оценки полиморфизма опиоидных рецепторов (A118G) будет реализован в течение первого года исследования.

ОЦЕНКА Уровень глубины анестезии будет оцениваться по значениям BIS и SSRR, а также по гемодинамическому ответу на интубацию и разрез, особенно по изменениям АД (систолического, диастолического, среднего) и частоты сердечных сокращений.

Состояние новорожденного будет оцениваться по шкале Апгар и кислотно-щелочному анализу пуповинной крови, а также по клинической оценке и подсчету, выполненным опытным неонатологом.