Pharmacogénétique du rémifentanil chez les patientes hypertendues subissant une césarienne sous anesthésie générale

INTRODUCTION Même de nos jours, il existe encore un risque important de profondeur d'anesthésie insuffisante lors d'un accouchement par césarienne (CD) sous anesthésie générale (AG). La principale raison par rapport à d'autres chirurgies est le manque d'administration d'opioïdes en raison du risque de dépression respiratoire du nouveau-né.

Les opioïdes traversent facilement la barrière placentaire à la circulation du fœtus et peuvent provoquer une dépression de la respiration et détériorer l'adaptation post-partum globale des nouveau-nés. Ceci présente la principale raison pour laquelle, selon la recommandation contemporaine, l'utilisation d'opioïdes dans le CD est limitée jusqu'au moment de l'accouchement du fœtus et est administrée jusqu'après la ligature du nombril. Pour ne pas provoquer de dépression chez le nouveau-né, la prémédication à l'AG est généralement également omise. Le début de l'AG lors d'une opération chirurgicale courante s'accompagne généralement d'une diminution de la pression artérielle systémique (TA) et de la fréquence cardiaque (FC). Cependant, dans la MC, les enquêteurs sont confrontés à l'augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque due à la réaction de stress de la mère pendant la période précédant l'accouchement du fœtus et avant l'application d'une anesthésie complète, y compris les opioïdes.

Généralement, une profondeur d'anesthésie insuffisante (évaluée par le souvenir du patient) est rapportée dans moins de 1 % des cas, mais augmente jusqu'à 50 % dans l'AG pendant la MC. Cependant, cette évaluation a marginalisé des cas beaucoup plus fréquents où une profondeur d'AG insuffisante s'accompagne d'une réaction autonome exagérée à la douleur, notamment l'augmentation de la PA systémique et de la fréquence cardiaque en réaction à l'égestion des catécholamines, alors que l'amnésie totale de la chirurgie est retenu. Dans la CD, ce type d'insuffisance d'anesthésie a été signalé chez 12 à 26 % des patients ! La tendance actuelle en anesthésie CD préfère sans équivoque l'utilisation de techniques régionales ; L'AG reste indiquée pour les situations d'urgence principalement et dans ces cas, la réaction de stress de la mère a tendance à être beaucoup plus élevée que dans les procédures électives.

Un facteur de risque remarquable indépendant pour les femmes enceintes est l'hypertension, à la fois chronique et gestationnelle, y compris la prééclampsie. Cette condition d'hypertension préopératoire pour la plupart à peine et insuffisamment contrôlée peut s'aggraver considérablement au cours de la première phase de la MC, lorsque la pression artérielle due à une réaction de stress incontrôlée augmente énormément et élève la pression intracrânienne avec un risque élevé d'accident vasculaire cérébral hémorragique - une complication potentiellement mortelle.

Malheureusement, il n'y a que peu de possibilités d'influencer la réponse au stress de la mère à l'intubation et à la laparotomie sans augmenter le risque de dépression du nouveau-né. En l'absence d'anesthésiques ne traversant pas la barrière placentaire, la seule possibilité est l'utilisation d'anesthésiques à action ultra-courte qui doivent être éliminés de la circulation du fœtus avant son accouchement. Un rôle important pourrait jouer le rémifentanil - agoniste des récepteurs µ avec un début rapide et une activité ultra-courte (demi-vie biologique 3-10 min.). Son avantage majeur, à côté de l'apparition rapide, est également une élimination rapide et indépendante des organes.

HYPOTHÈSE L'administration en bolus d'un agoniste synthétique des récepteurs µ-opioïdes à action ultra-courte, le rémifentanil, chez les mères souffrant d'hypertension/prééclampsie avant l'induction de l'anesthésie générale atténue l'égestion des catécholamines de stress et le développement d'une réaction autonome de stress en réponse à la laryngoscopie, à l'intubation et à la laparotomie subséquente pendant CD. L'administration de rémifentanil supprime donc l'augmentation hypertensive et tachycardiaque pendant la période initiale de MC , mais sans influence négative sur l'adaptation post-partum du nouveau-né, principalement la respiration. Au contraire, la prévention de la réduction du flux sanguin utéroplacentaire devrait améliorer l'adaptation post-partum du nouveau-né. Le projet devrait également fournir des données pilotes, si les polymorphismes génétiques des gènes cibles, importants pour la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du rémifentanil, influencent l'efficacité et la sécurité des médicaments dans la population tchèque.

Comme résultat extrapolé, les chercheurs s'attendent à une réduction des complications attribuées à une augmentation sévère de la pression artérielle, en particulier des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques. L'administration de rémifentanil ne doit avoir aucune influence négative sur le nouveau-né, en particulier sur l'adaptation postnatale et l'activité respiratoire. La prévention de l'insuffisance utéroplacentaire en réponse à l'hypertension et à la tachycardie peut même conduire à un meilleur état du nouveau-né.

OBJECTIFS

Les objectifs du projet sont :

1. Évaluer l'adaptation postnatale du nouveau-né après un accouchement par césarienne sous anesthésie générale avec un bolus de rémifentanil de 1 µg/kg avant l'induction de l'anesthésie générale
2. Démontrer une influence stabilisatrice du rémifentanil sur la circulation et la profondeur de l'anesthésie chez les patientes souffrant d'hypertension/prééclampsie au moment de l'accouchement du fœtus pendant la MC
3. Évaluer l'influence de la variabilité héréditaire individuelle dans MDR1 (gène 1 de résistance multidrogue) et PXR (récepteur du pregnane X) sur la pharmacodynamique du RMF.
4. Évaluer l'influence de la variabilité génétique individuelle du gène du récepteur µ-opioïde sur les effets des médicaments chez le nouveau-né.

Le résultat extrapolé devrait être à la fois la réduction des complications chez la mère associée à une augmentation importante de la pression artérielle systémique et une amélioration de l'adaptation post-partum du nouveau-né. Les patientes souffrant d'hypertension/prééclampsie présentent un risque élevé de profondeur d'anesthésie insuffisante pendant la MC, ce qui peut entraîner une hypertension non contrôlée avec un risque d'hémorragie intracrânienne. Éviter cette complication représente l'une des priorités actuelles de l'anesthésie obstétricienne. L'introduction optimale de l'AG dans cette situation clinique n'a pas encore été identifiée.

MÉTHODES ET ÉCHANTILLON DE RECHERCHE Type d'étude : prospective, randomisée, en double aveugle pour l'évaluation de l'adaptation néonatale et en simple aveugle pour l'évaluation des modifications hémodynamiques.

Dossier patient : 160 femmes enceintes subissant une CD sous AG ; 80 patientes hypertendues/prééclamptiques - 40 dans le groupe REMIFENTANIL et 40 dans le groupe STANDARD (placebo) ; 80 patientes sans hypertension/prééclampsie - 40 dans le groupe REMIFENTANIL et 40 dans le groupe STANDARD (placebo).

Randomisation : sera effectuée avant le CD en utilisant la méthode de l'enveloppe. La randomisation et la préparation du bolus d'étude approprié (rémifentanil 1 µg/kg) seront effectuées par l'anesthésiste superviseur. La randomisation pour le néonatologiste sera interrompue en cas de complication médicale, par ex. en cas de dépression respiratoire chez le nourrisson et un antagoniste des opioïdes peut être administré. L'anesthésiste superviseur n'interférera pas autrement avec le déroulement du CD ou l'évaluation des données.

Conduite de l'anesthésie : Trente secondes avant l'induction de l'AG, un bolus de solution médicamenteuse à l'étude est administré par voie intraveineuse. Ensuite, l'anesthésie sera conduite de manière standard : induction à l'AG avec association de thiopental 5 mg/kg et de suxaméthonium 1,25 mg/kg ; intubation et inhalation ultérieures d'oxygène/protoxyde d'azote (1:1) et de sévoflurane 0,7 %. Après l'intubation, le relaxant neuromusculaire Atracurium est administré à raison de 0,35 mg/kg. Après l'accouchement du nouveau-né et clampage du cordon ombilical analgésie opioïde avec sufentanil 0,3-0,5 µg/kg et inhalation d'oxygène/protoxyde d'azote (2:3) + sévoflurane 0,7-1,0 % seront administrés. Si nécessaire, un bolus supplémentaire de sufentanil 10 µg par voie intraveineuse sera administré.

Surveillance peropératoire : Toutes les patientes seront surveillées conformément aux directives concernant le risque associé à l'hypertension/prééclampsie et à l'AG pour CD - ECG (y compris dérivation thoracique V4-5, analyse ST), SatO2, ETCO2, % d'oxygène, % de substances volatiles anesthésiques, paramètres de ventilation (PIP, VM, TV, F).

Pour l'évaluation de la profondeur de l'anesthésie, une analyse EEG bispectrale continue (BIS) et une réponse réflexe cutanée sympathique (SSRR) seront utilisées. Le BIS est une méthode électrophysiologique reflétant l'incapacité de percevoir les stimuli de l'environnement en utilisant l'analyse mathématique de la courbe EEG ; SSRR est une méthode unique qui mesure les changements de conductivité cutanée avec une sensibilité élevée et un délai de seulement 1 à 2 secondes. reflète les changements immédiats du système sympathique aux stimuli nociceptifs (Stress Detector ; Med-Storm, Norvège).

COLLECTE DE DONNÉES Données démographiques : âge, taille, poids, IMC, âge gestationnel, grossesse précédente, conditions médicales associées.

Valeurs de laboratoire préopératoires (hématologie, fonction hépatique et rénale, protéines totales). Hémodynamique (analyse BP, MAP, HR, ST), ventilation (MV, SatO2, ETCO2), profondeur d'anesthésie (BIS, SSRR). Évolution temporelle de la MC (administration du médicament à l'étude, induction à l'AG, intubation, début de la chirurgie, hystérotomie, accouchement). Mesure des pertes sanguines, complications.

Examen clinique et évaluation de l'état du nouveau-né (score d'Apgar + mesure acido-basique du cordon ombilical, évaluation clinique et cotation).

Prélèvement de matériel biologique Pour évaluer le génotype du gène MDR1 et PXR (Pregnane X Receptor), 8 ml de sang ombilical et 8 ml de sang veineux de la mère seront prélevés.

Analyse pharmacogénomique : Des méthodes validées pour l'analyse du polymorphisme PXR et MDR1 sont disponibles sur notre lieu de travail. Dans les deux gènes, cinq polymorphismes avec un impact fonctionnel possible seront analysés dans chaque échantillon. La méthode d'évaluation du polymorphisme des récepteurs opioïdes (A118G) sera mise en œuvre au cours de la première année de l'étude.

ÉVALUATION Le niveau de profondeur d'anesthésie sera évalué par les valeurs BIS et SSRR et par la réponse hémodynamique à l'intubation et à l'incision, en particulier par les modifications de la PA (systolique, diastolique, moyenne) et de la fréquence cardiaque.

L'évaluation de l'état du nouveau-né sera évaluée par le score d'Apgar et la mesure de l'acidité du sang du cordon ombilical et par une évaluation clinique et une notation effectuées par un néonatologiste expérimenté.