Farmacogenética do Remifentanil em Pacientes Hipertensas Submetidas a Parto Cesariano Sob Anestesia Geral

INTRODUÇÃO Ainda hoje existe um risco significativo de profundidade insuficiente da anestesia durante o parto cesáreo (CD) sob anestesia geral (AG). O principal motivo em comparação com outras cirurgias é a falta de administração de opioides devido ao risco de depressão respiratória do recém-nascido.

Os opioides atravessam facilmente a barreira placentária para a circulação do feto e podem causar depressão respiratória e deteriorar a adaptação pós-parto geral do recém-nascido. Isso apresenta a principal razão pela qual, de acordo com a recomendação contemporânea, o uso de opioides na DC é restrito até o momento do parto do feto e são administrados até após a ligadura do umbigo. Para não causar qualquer depressão do recém-nascido, a pré-medicação para GA geralmente também é omitida. O início da IG na operação cirúrgica comum costuma ser acompanhado pela queda da pressão arterial (PA) sistêmica e da frequência cardíaca (FC). No entanto, na DC, os investigadores enfrentam o aumento da PA e FC devido à reação de estresse da mãe durante o período anterior ao parto do feto e antes da aplicação de anestesia total, incluindo opioides.

Geralmente, a profundidade insuficiente da anestesia (avaliada pela lembrança do paciente) é relatada em menos de 1% dos casos, mas aumenta para até 50% na AG durante a DC. No entanto, esta avaliação marginalizou casos muito mais frequentes quando uma profundidade insuficiente de AG é acompanhada por reação autonômica exagerada à dor, especialmente o aumento da PA sistêmica e da frequência cardíaca como reação à ingestão de catecolaminas, enquanto a amnésia total da cirurgia é retida. Na DC, esse tipo de insuficiência anestésica foi relatada em 12-26% dos pacientes! A tendência atual na anestesia da CD inequivocamente prefere o uso de técnicas regionais; A AG continua indicada principalmente para situações de emergência e nesses casos a reação de estresse da mãe tende a ser muito maior do que em procedimentos eletivos.

Um fator de risco marcante independente para as gestantes é a hipertensão, tanto crônica quanto gestacional incluindo a pré-eclâmpsia. Esta condição de hipertensão mal controlada no pré-operatório pode piorar dramaticamente durante a primeira fase da DC, quando a pressão arterial devido à reação de estresse descontrolada aumenta enormemente e eleva a pressão intracraniana com alto risco de acidente vascular cerebral hemorrágico - uma complicação com risco de vida.

Infelizmente, existem poucas possibilidades de influenciar a resposta de estresse da mãe à intubação e à laparotomia sem aumentar o risco de depressão do recém-nascido. Na ausência de anestésicos que não atravessem a barreira placentária, a única possibilidade é o uso de anestésicos de ação ultracurta que devem ser eliminados da circulação fetal antes do parto. Um papel importante pode desempenhar remifentanil - agonista do receptor µ com início rápido e atividade ultracurta (meia-vida biológica 3-10 min.). Sua grande vantagem, além do início rápido, é a eliminação rápida e independente de órgãos.

HIPÓTESE A administração em bolus de um agonista do receptor µ-opioide sintético de ação ultracurta, remifentanil, em mães com hipertensão/pré-eclâmpsia antes da indução da anestesia geral atenua a ingestão de catecolaminas de estresse e o desenvolvimento de reação autonômica de estresse em resposta à laringoscopia, intubação e subsequente laparotomia durante CD. A administração de remifentanil suprime, assim, o aumento hipertensivo e taquicardíaco durante o período inicial da DC, mas sem influência negativa na adaptação pós-parto dos recém-nascidos, principalmente na respiração. Pelo contrário, a prevenção da redução do fluxo sanguíneo uteroplacentário deve melhorar a adaptação pós-parto do recém-nascido. O projeto também deve fornecer dados piloto, se polimorfismos genéticos de genes-alvo, importantes para a farmacocinética e farmacodinâmica do remifentanil, influenciam na eficácia e segurança do medicamento na população tcheca.

Como resultado extrapolado, os investigadores esperam a redução das complicações atribuídas ao aumento severo da PA, especialmente o AVC hemorrágico. A administração de remifentanil não deve ter qualquer influência negativa no recém-nascido, especialmente na adaptação pós-natal e na atividade respiratória. A prevenção da insuficiência uteroplacentária em resposta à hipertensão e taquicardia pode até levar a um melhor estado do recém-nascido.

MIRA

Os objetivos do projeto são:

1. Avaliar a adaptação pós-natal do recém-nascido após cesariana sob anestesia geral com remifentanil em bolus 1 µg/kg antes da indução da anestesia geral
2. Demonstrar uma influência estabilizadora do remifentanil na circulação e na profundidade da anestesia em pacientes com hipertensão/pré-eclâmpsia no momento do parto durante a DC
3. Avaliar a influência da variabilidade hereditária individual em MDR1 (gene 1 de resistência a múltiplas drogas) e PXR (receptor X de pregnano) na farmacodinâmica do RMF.
4. Avaliar a influência da variabilidade genética individual no gene do receptor µ-opioide sobre os efeitos de drogas em recém-nascidos.

O resultado extrapolado deve ser tanto a redução de complicações na mãe associadas ao aumento grave da pressão arterial sistêmica quanto a melhor adaptação do recém-nascido pós-parto. Pacientes com hipertensão/pré-eclâmpsia correm alto risco de profundidade insuficiente da anestesia durante a DC e isso pode levar a hipertensão descontrolada com risco de sangramento intracraniano. Evitar essa complicação representa uma das prioridades anestésicas atuais do obstetra. A introdução ideal para AG nesta situação clínica ainda não foi identificada.

MÉTODOS E AMOSTRA DA PESQUISA Tipo de estudo: prospectivo, randomizado, duplo-cego para avaliação da adaptação neonatal e simples-cego para avaliação das alterações hemodinâmicas.

Prontuário: 160 gestantes em DC na IG; 80 pacientes com hipertensão/pré-eclâmpsia - 40 no grupo REMIFENTANIL e 40 no grupo STANDARD (placebo); 80 pacientes sem hipertensão/pré-eclâmpsia - 40 no grupo REMIFENTANIL e 40 no grupo STANDARD (placebo).

Randomização: Será realizada antes da CD pelo método de envelope. A randomização e a preparação do bolus de estudo apropriado (remifentanil 1 µg/kg) serão realizadas pelo anestesiologista supervisor. A randomização para o neonatologista será interrompida em caso de complicação médica, por ex. quando ocorre depressão respiratória em lactentes e o antagonista opioide pode ser administrado. O anestesiologista supervisor não interferirá de outra forma no curso da DC ou na avaliação dos dados.

Condução da anestesia: Trinta segundos antes da indução de GA, o bolus da solução do medicamento do estudo é administrado por via intravenosa. A seguir, a anestesia será realizada de forma padrão: indução à AG com associação de tiopental 5 mg/kg e suxametônio 1,25 mg/kg; posterior intubação e inalação de oxigênio/óxido nitroso (1:1) e sevoflurano 0,7%. Após a intubação, o relaxante neuromuscular Atracurium é administrado 0,35 mg/kg. Após o parto do recém-nascido e pinçamento do cordão umbilical, analgesia opioide com sufentanil 0,3-0,5 µg/kg e inalação de oxigênio/óxido nitroso (2:3) + sevoflurano 0,7-1,0% será administrado. Se necessário, um bolus adicional de sufentanil 10 µg por via intravenosa será administrado.

Monitoramento intraoperatório: Todas as pacientes serão monitoradas de acordo com as diretrizes com relação ao risco associado à hipertensão/pré-eclâmpsia e IG para DC - ECG (incluindo derivação torácica V4-5, análise de ST), SatO2, ETCO2, % de oxigênio, % de voláteis anestésicos, parâmetros ventilatórios (PIP, VM, TV, F).

Para avaliação da profundidade anestésica será utilizada a análise bispectral contínua de EEG (BIS) e a resposta simpática reflexa da pele (SSRR). O BIS é um método eletrofisiológico que reflete a incapacidade de perceber estímulos do ambiente usando a análise matemática da curva EEG; O SSRR é um método único que mede as alterações da condutividade da pele com alta sensibilidade e atraso de apenas 1-2 segundos. reflete mudanças imediatas no sistema simpático a estímulos nociceptivos (Stress Detector; Med-Storm, Noruega).

COLETA DE DADOS Dados demográficos: idade, altura, peso, IMC, idade gestacional, gravidez anterior, condições médicas associadas.

Valores laboratoriais pré-operatórios (hematologia, função hepática e renal, proteínas totais). Hemodinâmica (PA, PAM, FC, análise de ST), ventilação (VM, SatO2, ETCO2), profundidade da anestesia (BIS, SSRR). Evolução do tempo de DC (administração do medicamento em estudo, indução para AG, intubação, início da cirurgia, histerotomia, parto). Medição da perda de sangue, complicações.

Exame clínico e avaliação do estado do recém-nascido (escore de Apgar + medição ácido-base do cordão umbilical, avaliação clínica e pontuação).

Amostragem de material biológico Para avaliação do genótipo do gene MDR1 e PXR (Pregnane X Receptor) serão coletados 8 ml de sangue umbilical e 8 ml de sangue venoso da mãe.

Análise farmacogenômica: Métodos validados para análise de polimorfismo PXR e MDR1 estão disponíveis em nosso local de trabalho. Em ambos os genes serão analisados ​​cinco polimorfismos com possível impacto funcional em cada amostra. Método para avaliação do polimorfismo do receptor opióide (A118G) será implementado durante o primeiro ano do estudo.

AVALIAÇÃO O nível de profundidade da anestesia será avaliado pelos valores de BIS e SSRR e pela resposta hemodinâmica à intubação e incisão, principalmente pelas alterações da PA (sistólica, diastólica, média) e frequência cardíaca.

A avaliação do estado do recém-nascido será avaliada pelo escore de Apgar e medição ácido-básica do sangue do cordão umbilical e pela avaliação clínica e pontuação realizada por neonatologista experiente.