不妊症患者における早期黄体形成ホルモンの急増を予防するためのカルシウムチャネル遮断薬の使用 (nimodipine)

生殖年齢の女性では、定期的な排卵周期により、毎月 1 ～ 2 個の成熟した卵胞が生成されます。 生理周期のほぼ中間で、自然な LH サージが観察され、予想どおり 24 ～ 36 時間以内に排卵が誘発されます。 LH は脳下垂体前葉によって産生されるホルモンであり、GnRH に応答して放出されます。 同時に、GnRH が合成され、視床下部内の GnRH ニューロンから拍動的に放出されます。

体外受精を成功させるための重要なステップの 1 つは、排卵前に成熟した卵胞を適切なタイミングで卵巣から吸引することです。 排卵が誤嚥に先行する場合、卵母細胞はすでに放出されており、取得できなくなります。 したがって、自然排卵を抑制することは、卵母細胞の回収を成功させるための重要な要素です。 IUI の臨床設定では、採卵は必要ありませんが、排卵に関する適切なタイミングの授精が重要です。

時期尚早の LH サージとそれに続く時期尚早の黄体化は、ゴナドトロピンを使用した卵巣刺激サイクルの最大 3 分の 1 で発生する可能性があり (IUI と IVF の両方のサイクルに適用可能)、治療中止の主な原因となり、妊娠結果に悪影響を及ぼします 2-5。 . 早期の LH サージを防ぐために最も一般的に使用される薬剤は、GnRH アゴニストであり、最近では GnRH アンタゴニストです。 どちらも一般的に毎日皮下投与され、脳下垂体前葉に作用して (異なる機序を介して) LH の放出を阻害します。 追加の患者の費用と負担に加えて、これらの薬は治療プロトコルの長期化と刺激に対する卵巣反応の低下に関連しています。

ニモジピンは、親油性と脳血管系へのより高い親和性を備えた独自のカルシウム チャネル遮断薬であるため、血液脳関門を通過する能力があります。 脳内出血を誘発したマウスの研究では、ニモジピン治療は脳血流を改善し、抗虚血効果を示しました。 ニモジピンは、最近くも膜下出血を起こした患者の神経障害の重症度を軽減するために FDA の承認を取得しています。

細胞レベルでは、ニモジピンは、LH サージの適切な開始に必要な GnRH ニューロン固有の特性である GnRH 遺伝子発現の拍動性活性を阻害することが示されています。 具体的には、ニモジピンは、細胞外カルシウムの流入を防ぎ、続いて GnRH 放出の刺激を防ぐ L 型電位依存性カルシウム チャネルをブロックします。 GnRH の固有の拍動性分泌は、GnRH ニューロンの細胞内カルシウム濃度のリズム変化に直接関連付けられています。

研究の目的とエンドポイント

第一目的

1. 制御された卵巣刺激および子宮内授精を受ける女性において、ニモジピンが自然な LH サージを効果的に阻害できるかどうかを判断すること。

   副次的な目的

2. ニモジピンの投薬副作用プロファイル、具体的には低血圧、頻脈、吐き気または頭痛の症状を判断すること。
3. 治療遵守率（ニモジピンまたはプラセボ）を決定する。
4. COSおよびIUI治療サイクル中の各介入群（ニモジピンまたはプラセボ）の臨床妊娠率を決定すること。

一次エンドポイント

1. 介入１日目および２日目におけるＬＨサージの有無。ＬＨサージは、ベースライン血清ＬＨの少なくとも２倍の血清ＬＨレベルによって決定される。

   ベースラインの血清 LH = (サイクル 3 日目の血清 [LH] + サイクル 7 日目の血清 [LH]) /2。

   二次エンドポイント

2. 薬の副作用プロファイル:

   • 症候性低血圧 [注:バイタルサインは定期的に記録されません]
   • 症候性頻脈 [注:バイタルサインは定期的に記録されません]
   • 頭痛
   • 吐き気（自己申告、アンケート作成）
3. 患者の治療コンプライアンス（自己申告、アンケート作成）
4. 臨床的妊娠（胎児心拍数の陽性BHCGおよび超音波証拠）

研究デザイン

募集/ベースライン評価 研究集団は、TCART (生殖補助医療トロントセンター; トロント、カナダ) に紹介された患者のプールから得られます。 不妊症について包括的に評価され、その後、制御された卵巣刺激および子宮内授精を受けることが推奨された患者は、研究に参加するためにアプローチされ、募集されます。 患者は、専任の研究調査員または専任の研究スタッフの1人から直接連絡することにより、（包含および除外基準に基づいて）適格性についてスクリーニングおよび評価されます。

無作為化 無作為化は、6人の患者のブロックデザインでコンピューターで生成されます。 盲検化された薬を同封する6つの対応する不透明な封筒が、同意した患者に順次投与されます。 無作為化はCOHサイクルの開始時に実行され、その結果、データは治療意図分析として分析されます。

盲検手順 患者と医療スタッフの両方が、治療アームに対して盲検化されます。 ニモジピン (30 mg po qid) とプラセボ グループ (プラセボ po qid) の両方に、自己投与について同じ指示が記載された 8 個の同一の錠剤が与えられます。 カプセルは、研究の最後に正確な分析を可能にするために、固有の研究番号によってのみ識別されます。 単一の薬局が、薬の盲検化、ラベル付け、および包装を担当します。 研究参加者と臨床的に関与しない研究コーディネーター (DN) のみが非盲検のままになります。

介入

製剤 Nimotop® (ニモジピン) Bayer Pharmaceuticals Corporation. カルシウムチャネルブロッカー。 30mgの経口ソフトゼラチンカプセル。

投薬レジメン ニモジピンは、経口投与後急速に吸収され、1 時間以内にピーク濃度に達します。 半減期は約 1 ～ 2 時間、最終クリアランス半減期は 8 時間であるため、比較的頻繁な投与が必要です。 現在、くも膜下出血の急性治療薬として承認されており、投与レジメンは 60mg po 4 時間毎に 21 日間連続です。 いくつかの薬物動態研究は、1 日 3 回 30mg の用量に焦点を当てており、蓄積の証拠はありません。

私たちの研究では、卵胞の成熟が記録され（17mm以上の卵胞サイズが1つ以上）、早期LHサージがないことが確認されたら、介入が開始されます-これは介入0日目として分類されます。患者は経口ニモジピンを受け取ります30mg を 1 日 4 回、2 日間にわたって次の投与スケジュールで投与します。

• 介入 0 日目 - 正午 / 午後 / 就寝時 (3 回投与)
• 介入 1 日目 - 朝 / 正午 / 午後 / 就寝時 (4 回投与)
• 介入 2 日目 - 朝 (1 回分)

ウォッシュアウト期間 ニモジピンは、代謝物の形でほぼ独占的に排出されます。 未変化体として尿中に回収されるのは 1% 未満です。 薬剤の 95% 以上が血漿タンパク質に結合しています。 ニモジピンの半減期は 1 ～ 2 時間で、終末期の半減期は約 8 時間です。 約40時間で体内から完全に排出されます。

ニモジピン使用の禁忌

• 活性物質またはニモジピンの賦形剤に対する過敏症。
• リファンピシンと組み合わせたニモジピンの使用

ニモジピン使用上の注意

• 低血圧の人は注意が必要
• ニモジピンはシトクロム P450 3A4 システムによって代謝されるため、この酵素を阻害または誘導することが知られている薬物 (またはグレープフルーツ ジュース) を考慮する必要があります。
• リファンピシン
• キヌプリスチン/ダルフォプリスチン
• バルプロ酸
• ノルトリプチリン

二次結果変数:

• 副作用 - 吐き気、頭痛、立ちくらみ、めまい、発汗、失神前または動悸/頻脈。
• 治療コンプライアンス - 服用した錠剤の数 (処方された 8 錠のうち)、投薬の適切なタイミング (指示に従って)
• 臨床的妊娠 → IUI の 2 週間後の bHCG 血清検査陽性 胎児心拍数の超音波記録

研究 - 排卵誘発の遅延とモニタリング:

• 日常的な慣行から逸脱して、私たちの研究プロトコルは、成熟卵胞の超音波検出後 (介入 0 日目)、hCG 注射を 2 日間遅らせることを要求します。 この時点で、患者はすでに無作為化されており、さらに 48 時間自然な LH サージを理想的に防ぐために、ニモジピン 30 mg po qid またはプラセボ po qid を 2 日間投与するように盲検化されています。
• 2日間の期間中、すべての研究患者（ニモジピンまたはプラセボ）は、クリニックで毎日（1日目と2日目の朝）監視され続けます。これには、経膣超音波およびエストラジオール、LH、プロゲステロンの血清測定が含まれます。
• 2 日間の間に、毎日の朝のモニタリング中に LH サージが検出された場合 (例: 1 日目または 2 日目)、排卵誘発および IUI の標準プロトコルが開始されます - その日の午後に hCG 250 mcg の注射と 2 回の IUI hCG注射の16時間後と40時間後に実施。 参加者は、LH サージが検出された後、割り当てられた薬の服用を中止します。
• 1日目の毎日のモニタリング中にLHサージが検出されない場合、患者は割り当てられた薬を服用し続け、毎日のモニタリングを続けます。
• 2 日目までの毎日のモニタリング中に LH サージが検出されない場合は、同日の午後 (～午後 5 時) に hCG 250 mcg を注射し、40 時間後に 1 回 IUI を行うことで排卵を誘発します。

安全性と有害事象 COS と IUI を受けている患者は、最適な治療反応と IUI のタイミングについて定期的に監視されます。 したがって、この研究の研究者は、2 日間の積極的介入 (ニモジピン 30mg po 1 日 1 回 x 48 時間) に関連する安全性または有害事象を綿密に観察する機会もあります。 具体的には、すべての患者は、投薬（ニモジピンとプラセボ）コンプライアンスと、朝のサイクルモニタリング（1日目と2日目）中に経験した副作用について尋ねられます。

ニモジピンは伝統的に、より高い投与量、頻度、およびより長い持続時間で調査されてきました。 製品モノグラフ 1 によると、ニモジピン 60mg po q4h の投与レジメンは、次の副作用をもたらしました: 低血圧 (3.8%)、吐き気 (1.2%)、頭痛 (1.2%) および徐脈 (1%)。 保守的な管理はニモジピンの中止で構成され、一般に症状の逆転に効果的でした.

データ分析計画/統計計画 データは、該当する場合、平均値 +/- SD またはパーセンテージとして表されます。 独立したサンプルは、スチューデント t 検定を使用して比較されます。 カテゴリカル データには、カイ 2 乗検定とフィッシャーの正確確率検定が使用されます。 の P 値

サンプルサイズおよび検出力 サンプルサイズの計算は、William Dupont によるコンピュータープログラム PS: Power and sample size Calculation を使用して実行されました。 1:1 の無作為化による治療と対照の独立したサンプルの研究を計画しています。 専門家の意見/以前のデータは、プラセボ群の患者の約 50% が、卵胞成熟に達した後、介入後 2 日目に自然な LH サージが検出されることを示唆しています 15。 ニモジピン群の患者の 20% で介入後 2 日目に自然な LH サージが検出された場合、帰無仮説を棄却するには、各研究群で 38 人の被験者が必要になります (両方のグループで 1 日目の自然な LH サージの発生率は等しい)。 2 ポスト介入) 0.8 の検出力と 0.05 のタイプ I エラー確率。 約 15% の脱落率が予想され、合計 90 人の患者が採用される (研究群あたり 45 人)。