Uso de un bloqueador de los canales de calcio para prevenir aumentos repentinos de la hormona luteinizante en pacientes con infertilidad (nimodipine)

En mujeres en edad reproductiva, los ciclos ovulatorios regulares generan 1-2 folículos ováricos maduros cada mes. Aproximadamente a la mitad del ciclo, se observa un aumento natural de LH y, de manera predecible, induce la ovulación dentro de las 24 a 36 horas. La LH es una hormona producida por la glándula pituitaria anterior y se libera en respuesta a la GnRH. Al mismo tiempo, la GnRH se sintetiza y se libera de manera pulsátil desde las neuronas GnRH dentro del hipotálamo.

Uno de los pasos esenciales de una FIV exitosa es asegurar la aspiración oportuna de folículos maduros de los ovarios antes de la ovulación. Si la ovulación precediera a la aspiración, los ovocitos ya se habrían liberado y no se podrían obtener. Por lo tanto, inhibir la ovulación espontánea es un componente crucial de la recuperación exitosa de ovocitos. En el entorno clínico de la IIU no se requiere la recuperación de ovocitos, pero es fundamental el momento adecuado de la inseminación con respecto a la ovulación.

Puede ocurrir un aumento prematuro de LH y la subsiguiente luteinización prematura en hasta un tercio de los ciclos de estimulación ovárica con gonadotropinas (aplicable tanto a los ciclos de IIU como de FIV), lo que lo convierte en una de las principales causas de cancelación del tratamiento y tiene un impacto negativo en los resultados del embarazo 2-5 . Los medicamentos más utilizados para prevenir un aumento prematuro de LH son los agonistas de GnRH y, más recientemente, los antagonistas de GnRH. Ambos se administran comúnmente por vía subcutánea diariamente y actúan sobre la glándula pituitaria anterior (a través de diferentes mecanismos) para inhibir la liberación de LH. Además del costo y la carga adicionales para el paciente, estos medicamentos están asociados con protocolos de tratamiento prolongados y una menor respuesta ovárica a la estimulación.

La nimodipina es un bloqueador de los canales de calcio único con propiedades lipofílicas y una mayor afinidad por la vasculatura cerebral y, por lo tanto, tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. En un estudio en ratones con hemorragia intracerebral inducida, el tratamiento con nimodipina mejoró el flujo sanguíneo cerebral y mostró efectos antiisquémicos. La nimodipina obtuvo la aprobación de la FDA para reducir la gravedad de los déficits neurológicos en pacientes que han tenido una hemorragia subaracnoidea reciente.

A nivel celular, se ha demostrado que la nimodipina inhibe la actividad pulsátil de la expresión del gen GnRH, una propiedad intrínseca de las neuronas GnRH que es necesaria para el inicio adecuado del pico de LH. Específicamente, la nimodipina bloquea los canales de calcio controlados por voltaje de tipo L que evitan la entrada de calcio extracelular y, posteriormente, la estimulación de la liberación de GnRH. La secreción pulsátil intrínseca de GnRH se ha asociado directamente con los cambios rítmicos en la concentración de calcio intracelular en las neuronas GnRH.

Objetivos y criterios de valoración del estudio

Objetivo primario

1. Determinar si la nimodipina puede inhibir eficazmente el aumento natural de LH en mujeres sometidas a estimulación ovárica controlada e inseminación intrauterina.

   Objetivos secundarios

2. Determinar el perfil de efectos secundarios de la medicación de la nimodipina, específicamente síntomas de hipotensión, taquicardia, náuseas o dolor de cabeza.
3. Determinar la tasa de cumplimiento del tratamiento (nimodipino o placebo).
4. Determinar la tasa de embarazo clínico para cada brazo de intervención (nimodipina o placebo) durante el ciclo de tratamiento con COS e IIU.

Variable principal

1. La presencia o ausencia de un aumento de LH en el día 1 y el día 2 de la intervención. El aumento de LH estará determinado por los niveles séricos de LH al menos dos veces la LH sérica inicial.

   LH sérica inicial = (suero del día 3 del ciclo [LH] + suero del día 7 del ciclo [LH])/2.

   Criterio de valoración secundario

2. Perfil de efectos secundarios de la medicación:

   • Hipotensión sintomática [Nota: los signos vitales no se registrarán de forma rutinaria]
   • Taquicardia sintomática [Nota: los signos vitales no se registrarán de forma rutinaria]
   • Dolor de cabeza
   • Náuseas (autoinforme; cuestionario construido)
3. Cumplimiento del tratamiento del paciente (autoinforme; cuestionario construido)
4. Embarazo clínico (BHCG positivo y evidencia ecográfica de la frecuencia cardíaca fetal)

Diseño del estudio

Reclutamiento/evaluación inicial La población del estudio se derivará de un grupo de pacientes remitidos al TCART (Centro de Tecnología de Reproducción Asistida de Toronto; Toronto, Canadá). Las pacientes que hayan sido evaluadas exhaustivamente por infertilidad y posteriormente recomendadas para someterse a estimulación ovárica controlada e inseminación intrauterina serán abordadas y reclutadas para participar en el estudio. Los pacientes serán examinados y evaluados para determinar su elegibilidad (según los criterios de inclusión y exclusión) mediante el contacto directo de uno de los investigadores del estudio dedicado o del personal de investigación dedicado.

Aleatorización La aleatorización será generada por computadora en un diseño de bloque de 6 pacientes. Seis sobres opacos correspondientes que encierran el medicamento ciego se administrarán secuencialmente a los pacientes que den su consentimiento. La aleatorización se realizará al comienzo del ciclo de COH y, en consecuencia, los datos se analizarán como un análisis por intención de tratar.

Procedimientos de cegamiento Tanto los pacientes como el personal médico estarán cegados a los brazos de tratamiento. Tanto el grupo de nimodipino (30 mg po qid) como el de placebo (placebo po qid) recibirán 8 comprimidos idénticos con las mismas instrucciones para la autoadministración. Las cápsulas solo se identificarán mediante un número de estudio único para permitir un análisis preciso al final del estudio. Una sola farmacia se encargará de cegar, etiquetar y envasar el medicamento. Solo el coordinador del estudio (DN), que no estará involucrado clínicamente con los participantes del estudio, permanecerá sin cegamiento.

Intervenciones

Formulación de fármacos Nimotop® (nimodipino) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Bloqueador de canales de calcio. Cápsulas orales de gelatina blanda de 30 mg.

Régimen de dosificación La nimodipina se absorbe rápidamente después de la administración oral alcanzando una concentración máxima en una hora. Tiene una vida media de aproximadamente 1 a 2 horas y una vida media de aclaramiento terminal de 8 horas, por lo que requiere una administración relativamente frecuente. Actualmente está aprobado para el tratamiento agudo de la hemorragia subaracnoidea, con un régimen de dosificación de 60 mg po cada 4 h durante 21 días consecutivos. Varios estudios farmacocinéticos se han centrado en dosis de 30 mg tres veces al día sin evidencia de acumulación.

En nuestro estudio, la intervención se iniciará una vez que se haya documentado la maduración del folículo ovárico (≥ 1 tamaño de folículo ovárico de ≥ 17 mm) y se haya confirmado la ausencia de un aumento prematuro de LH; esto se clasificará como día de intervención 0. Los pacientes recibirán nimodipina oral. 30 mg cuatro veces al día durante un período de dos días con el siguiente programa de dosificación:

• Intervención Día 0 - mediodía / tarde / hora de acostarse (3 dosis)
• Intervención Día 1 - mañana / mediodía / tarde / hora de acostarse (4 dosis)
• Intervención Día 2 - mañana (1 dosis)

Período de lavado La nimodipina se elimina casi exclusivamente en forma de metabolitos. Menos del 1% se recupera en la orina como fármaco inalterado. Más del 95% del medicamento se une a las proteínas plasmáticas. La nimodipina tiene una vida media de 1 a 2 horas, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 8 horas. Debe eliminarse completamente del cuerpo en unas 40 horas.

Contraindicaciones para el uso de nimodipino

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de Nimodipino.
• El uso de nimodipina en combinación con rifampicina

Precauciones para el uso de nimodipino

• Se requiere precaución en pacientes con hipotensión
• La nimodipina es metabolizada por el sistema del citocromo P450 3A4, por lo tanto, se deben tener en cuenta los medicamentos (o el jugo de toronja) que se sabe que inhiben o inducen esta enzima, incluidos:
• rifampicina
• Quinupristina / Dalfopristina
• Ácido valproico
• nortriptilina

Variables de resultados secundarios:

• Efectos secundarios: náuseas, dolor de cabeza, aturdimiento, mareos, diaforesis, presincopal o palpitaciones/taquicardia.
• Cumplimiento del tratamiento: número de tabletas tomadas (de las 8 tabletas prescritas), momento adecuado de la medicación (según las instrucciones)
• Embarazo clínico → prueba de suero bHCG positiva 2 semanas después de la IUI y documentación ecográfica de la frecuencia cardíaca fetal

Estudio - Inducción y seguimiento de la ovulación retardada:

• A diferencia de la práctica habitual, nuestro protocolo de estudio requerirá un retraso de dos días en la inyección de hCG después de la detección por ultrasonido de un folículo ovárico maduro (intervención día 0). En este momento, los pacientes ya habrán sido aleatorizados y cegados para recibir nimodipino 30 mg vo qid, o placebo vo qid durante dos días para prevenir idealmente el pico natural de LH durante 48 horas más.
• Durante el período de dos días, todas las pacientes del estudio (nimodipina o placebo) continuarán siendo monitoreadas diariamente en la clínica (las mañanas del día 1 y el día 2), lo que incluirá ultrasonido transvaginal y mediciones séricas de estradiol, LH y progesterona.
• Si durante el período de dos días se detecta un aumento de LH durante el control matutino diario (p. ej., el día 1 o el día 2), se iniciará el protocolo estándar de inducción de la ovulación e IIU: inyección de hCG 250 mcg esa misma tarde y dos IIU. realizado 16 horas y 40 horas después de la inyección de hCG. El participante dejará de tomar su medicamento asignado después de que se haya detectado un aumento de LH.
• Si no se detecta un aumento de LH durante el control diario del día 1, el paciente continuará tomando la medicación asignada y con el control diario.
• Si no se detecta un aumento de LH durante el control diario el día 2, la ovulación se inducirá esa misma tarde (~5 p. m.) mediante la inyección de 250 mcg de hCG seguida de una sola IIU 40 horas después.

Seguridad y eventos adversos Los pacientes que se someten a COS e IIU son monitoreados regularmente para una respuesta óptima al tratamiento y el momento de la IIU. Por lo tanto, los investigadores en este estudio también tendrán la oportunidad de observar de cerca cualquier evento adverso o de seguridad asociado con la duración de dos días de la intervención activa (nimodipino 30 mg po qid x 48 horas). En concreto, se preguntará a todos los pacientes sobre el cumplimiento de la medicación (nimodipino y placebo) y los efectos secundarios experimentados durante el seguimiento del ciclo matutino (día 1 y día 2).

La nimodipina se ha investigado tradicionalmente en dosis más altas, frecuencias y mayor duración. Según la monografía del producto1, un régimen de dosificación de 60 mg de nimodipino por vía oral cada 4 horas provocó los siguientes efectos secundarios: hipotensión (3,8 %), náuseas (1,2 %), dolor de cabeza (1,2 %) y bradicardia (1 %). El manejo conservador consistió en suspender la nimodipina y, en general, fue eficaz para revertir los síntomas.

Plan de Análisis de Datos / Plan Estadístico Los datos se expresarán como media +/- SD o porcentaje cuando corresponda. Las muestras independientes se compararán mediante la prueba t de Student. La prueba de chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher se utilizarán para datos categóricos. Un valor P de

Tamaño de la muestra y potencia Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron utilizando el programa informático PS: cálculo de la potencia y el tamaño de la muestra de William Dupont. Estamos planificando un estudio de muestras independientes de tratamientos y controles con una aleatorización 1:1. La opinión de expertos/datos previos sugieren que aproximadamente el 50% de los pacientes en el brazo de placebo tendrán un aumento natural de LH detectado en el día 2 después de la intervención después de que se haya alcanzado la maduración folicular15. Si el 20 % de los pacientes en el brazo de nimodipina tienen un aumento natural de LH detectado el día 2 después de la intervención, entonces necesitaremos 38 sujetos en cada uno de los brazos del estudio para rechazar la hipótesis nula (ambos grupos tienen la misma incidencia de aumento natural de LH el día 2). 2 post intervención) con una potencia de 0,8 y una probabilidad de error tipo I de 0,05. Anticipamos una tasa de abandono de aproximadamente el 15 % que conduce a un reclutamiento total de 90 pacientes (45 por grupo de estudio).