Gebruik van een calciumantagonist om voortijdige pieken in het luteïniserend hormoon bij onvruchtbaarheidspatiënten te voorkomen (nimodipine)

Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd genereren regelmatige ovulatoire cycli elke maand 1-2 volwassen ovariële follikels. Ongeveer halverwege de cyclus wordt een natuurlijke LH-toename waargenomen die voorspelbaar binnen 24-36 uur een ovulatie induceert. LH is een hormoon dat wordt geproduceerd door de hypofysevoorkwab en wordt afgegeven als reactie op GnRH. Tegelijkertijd wordt GnRH op een pulserende manier gesynthetiseerd en afgegeven door GnRH-neuronen in de hypothalamus.

Een van de essentiële stappen van succesvolle IVF is ervoor te zorgen dat rijpe follikels uit de eierstokken op het juiste moment worden geaspireerd vóór de ovulatie. Als de ovulatie vooraf zou gaan aan aspiratie, zouden de oöcyten al zijn vrijgegeven en onbereikbaar worden. Daarom is het remmen van spontane ovulatie een cruciaal onderdeel van het succesvol ophalen van eicellen. In de klinische setting van IUI is het ophalen van eicellen niet vereist, maar een juiste timing van inseminatie met betrekking tot ovulatie is van cruciaal belang.

Een voortijdige LH-piek en daaropvolgende voortijdige luteïnisatie kan optreden bij tot een derde van de ovariële stimulatiecycli die gonadotrofinen gebruiken (van toepassing op zowel IUI- als IVF-cycli), waardoor dit een belangrijke oorzaak is van het annuleren van de behandeling en een negatieve invloed heeft op de zwangerschapsuitkomsten 2-5 . De meest gebruikte medicijnen om een ​​voortijdige LH-piek te voorkomen zijn GnRH-agonisten en meer recentelijk GnRH-antagonisten. Ze worden beide gewoonlijk dagelijks subcutaan toegediend en werken in op de hypofysevoorkwab (via verschillende mechanismen) om de afgifte van LH te remmen. Naast de extra kosten en belasting voor de patiënt, gaan deze medicijnen gepaard met langdurige behandelingsprotocollen en verminderde ovariële respons op stimulatie.

Nimodipine is een unieke calciumantagonist met lipofiele eigenschappen en een grotere affiniteit voor cerebrale vasculatuur, en heeft daarom het vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren. In een onderzoek bij muizen met geïnduceerde intracerebrale bloeding verbeterde de behandeling met nimodipine de cerebrale doorbloeding en vertoonde anti-ischemische effecten. Nimodipine heeft FDA-goedkeuring verkregen om de ernst van neurologische afwijkingen te verminderen bij patiënten die recent een subarachnoïdale bloeding hebben gehad.

Op cellulair niveau is aangetoond dat nimodipine de pulserende activiteit van GnRH-genexpressie remt, een intrinsieke eigenschap van GnRH-neuronen die nodig is voor een juiste initiatie van de LH-piek. In het bijzonder blokkeert nimodipine L-type spanningsafhankelijke calciumkanalen die de instroom van extracellulair calcium voorkomen en vervolgens de stimulatie van GnRH-afgifte. De intrinsieke pulserende secretie van GnRH is direct in verband gebracht met de ritmische veranderingen in de intracellulaire calciumconcentratie in GnRH-neuronen.

Bestudeer doelstellingen en eindpunten

Hoofddoel

1. Om te bepalen of nimodipine de natuurlijke LH-piek effectief kan remmen bij vrouwen die gecontroleerde ovariële stimulatie en intra-uteriene inseminatie ondergaan.

   Secundaire doelstellingen

2. Om het medicatiebijwerkingsprofiel van nimodipine te bepalen, met name symptomen van hypotensie, tachycardie, misselijkheid of hoofdpijn.
3. Om het therapietrouwpercentage te bepalen (nimodipine of placebo).
4. Om het klinische zwangerschapspercentage te bepalen voor elke interventiearm (nimodipine of placebo) tijdens de COS- en IUI-behandelingscyclus.

Primair eindpunt

1. De aan- of afwezigheid van een LH-piek op interventiedag 1 en dag 2. De LH-piek wordt bepaald aan de hand van serum-LH-spiegels van ten minste twee keer de baseline serum-LH.

   Baseline serum LH = (Cyclus Dag 3 serum [LH] + Cyclus Dag 7 serum [LH]) /2.

   Secundair eindpunt

2. Bijwerkingenprofiel medicatie:

   • Symptomatische hypotensie [Opmerking: vitale functies worden niet routinematig geregistreerd]
   • Symptomatische tachycardie [Opmerking: vitale functies worden niet routinematig geregistreerd]
   • Hoofdpijn
   • Misselijkheid (zelfrapportage; geconstrueerde vragenlijst)
3. Naleving van de behandeling door de patiënt (zelfrapportage; geconstrueerde vragenlijst)
4. Klinische zwangerschap (positief BHCG en echografisch bewijs van foetale hartslag)

Ontwerp ontwerpen

Werving / basislijnbeoordeling De onderzoekspopulatie zal worden afgeleid uit een pool van patiënten die zijn doorverwezen naar TCART (Toronto Centre for Assisted Reproductive Technology; Toronto, Canada). Patiënten die uitgebreid zijn geëvalueerd op onvruchtbaarheid en vervolgens zijn aanbevolen om gecontroleerde ovariële stimulatie en intra-uteriene inseminatie te ondergaan, zullen worden benaderd en geworven om deel te nemen aan het onderzoek. Patiënten zullen worden gescreend en beoordeeld op geschiktheid (op basis van de inclusie- en exclusiecriteria) door direct contact op te nemen met een van de toegewijde onderzoeksonderzoekers of toegewijd onderzoekspersoneel.

Randomisatie Randomisatie zal door de computer worden gegenereerd in een blokontwerp van 6 patiënten. Zes corresponderende ondoorzichtige enveloppen die de geblindeerde medicatie omsluiten, zullen achtereenvolgens worden toegediend aan instemmende patiënten. Randomisatie zal worden uitgevoerd aan het begin van de COH-cyclus en vervolgens zullen de gegevens worden geanalyseerd als een intention-to-treat-analyse.

Blinderingsprocedures Zowel patiënten als medisch personeel worden geblindeerd voor de behandelingsarmen. Zowel de nimodipine (30 mg po qid) als de placebogroep (placebo po qid) krijgen 8 identieke tabletten met dezelfde instructies voor zelftoediening. De capsules worden alleen geïdentificeerd door een uniek studienummer om een ​​nauwkeurige analyse aan het einde van de studie mogelijk te maken. Eén apotheek zal verantwoordelijk zijn voor het blinderen, labelen en verpakken van de medicatie. Alleen de studiecoördinator (DN), die niet klinisch betrokken zal zijn bij studiedeelnemers, blijft ongeblindeerd.

Interventies

Geneesmiddelformulering Nimotop® (Nimodipine) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Calciumantagonist. 30 mg orale zachte gelatinecapsules.

Doseringsschema Nimodipine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd en bereikt binnen een uur een piekconcentratie. Het heeft een halfwaardetijd van ongeveer 1-2 uur en een terminale klaringshalfwaardetijd van 8 uur, en vereist dus relatief frequente toediening. Het is momenteel goedgekeurd voor de acute behandeling van subarachnoïdale bloeding, met een doseringsregime van 60 mg po q4h gedurende 21 opeenvolgende dagen. Verschillende farmacokinetische studies hebben zich gericht op doses van 30 mg driemaal daags zonder bewijs van accumulatie.

In onze studie zal de interventie worden gestart zodra de rijping van de ovariële follikels is gedocumenteerd (≥1 ovariële follikelgrootte van ≥ 17 mm) en de afwezigheid van een voortijdige LH-piek is bevestigd - dit zal worden geclassificeerd als interventiedag 0. Patiënten zullen orale nimodipine krijgen 30 mg viermaal daags gedurende een periode van twee dagen met het volgende doseringsschema:

• Interventiedag 0 - middag / middag / bedtijd (3 doses)
• Interventiedag 1 - ochtend / middag / middag / bedtijd (4 doses)
• Interventiedag 2 - ochtend (1 dosis)

Wash-out-periode Nimodipine wordt vrijwel uitsluitend in de vorm van metabolieten uitgescheiden. Minder dan 1% wordt als onveranderd geneesmiddel in de urine teruggevonden. Meer dan 95% van de medicatie is gebonden aan plasma-eiwitten. Nimodipine heeft een halfwaardetijd van 1-2 uur, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 8 uur. Het zou in ongeveer 40 uur volledig uit het lichaam moeten zijn verwijderd.

Contra-indicaties voor het gebruik van nimodipine

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van Nimodipine.
• Het gebruik van nimodipine in combinatie met rifampicine

Voorzorgsmaatregelen bij het gebruik van nimodipine

• Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hypotensie
• Nimodipine wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4-systeem, daarom moet rekening worden gehouden met geneesmiddelen (of grapefruitsap) waarvan bekend is dat ze dit enzym remmen of induceren, waaronder:
• Rifampicine
• Quinupristine / Dalfopristine
• Valproïnezuur
• Nortryptyline

Secundaire resultaatvariabelen:

• Bijwerkingen - Misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid, duizeligheid, zweten, presyncopaal of hartkloppingen/tachycardie.
• Behandelingstrouw - Aantal ingenomen tabletten (van de voorgeschreven 8 tabletten), juiste timing van medicatie (volgens instructies)
• Klinische zwangerschap → positieve bHCG-serumtest 2 weken na IUI en echografische documentatie van een foetale hartslag

Studie - Vertraagde ovulatie-inductie en monitoring:

• Afwijkend van de routinepraktijk, zal ons studieprotocol een vertraging van twee dagen in de hCG-injectie vereisen na de ultrasone detectie van een volwassen ovariële follikel (interventiedag 0). Op dit tijdstip zullen patiënten al gerandomiseerd en geblindeerd zijn om gedurende twee dagen nimodipine 30 mg eenmaal daags of placebo om de dag te krijgen om de natuurlijke LH-piek idealiter gedurende nog eens 48 uur te voorkomen.
• Gedurende de periode van twee dagen zullen alle studiepatiënten (nimodipine of placebo) dagelijks in de kliniek worden gecontroleerd (ochtenden van dag 1 en dag 2), waaronder transvaginale echografie en serummetingen van oestradiol, LH en progesteron.
• Als tijdens de periode van twee dagen een LH-piek wordt gedetecteerd tijdens dagelijkse ochtendmonitoring (bijv. Op dag 1 of op dag 2), wordt het standaardprotocol van ovulatie-inductie en IUI gestart - injectie van hCG 250 mcg diezelfde middag en twee IUI's uitgevoerd 16 uur en 40 uur na hCG-injectie. De deelnemer zal stoppen met het innemen van hun toegewezen medicatie nadat een LH-piek is gedetecteerd.
• Als er tijdens de dagelijkse controle op dag 1 geen LH-piek wordt gedetecteerd, gaat de patiënt door met het innemen van de hem toegewezen medicatie en met de dagelijkse controle.
• Als er op dag 2 geen LH-piek wordt gedetecteerd tijdens de dagelijkse monitoring, wordt diezelfde middag (~17.00 uur) een ovulatie geïnduceerd door de injectie van hCG 250 mcg, gevolgd door een enkele IUI 40 uur later.

Veiligheid en bijwerkingen Patiënten die COS en IUI ondergaan, worden regelmatig gecontroleerd op optimale behandelingsrespons en timing van IUI. Daarom zullen de onderzoekers in deze studie ook de mogelijkheid hebben om veiligheids- of bijwerkingen die verband houden met de tweedaagse duur van actieve interventie (nimodipine 30 mg po qid x 48 uur) nauwkeurig te observeren. In het bijzonder zullen alle patiënten worden gevraagd naar de therapietrouw (nimodipine en placebo) en bijwerkingen die worden ervaren tijdens de ochtendcyclusbewaking (dag 1 en dag 2).

Nimodipine is van oudsher onderzocht bij hogere dosissen, frequenties en langere duur. Volgens de productmonografie1 resulteerde een doseringsregime van nimodipine 60 mg po q4h in de volgende bijwerkingen: hypotensie (3,8%), misselijkheid (1,2%), hoofdpijn (1,2%) en bradycardie (1%). Conservatieve behandeling bestond uit het staken van nimodipine en was over het algemeen effectief in het omkeren van de symptomen.

Gegevensanalyseplan / Statistisch plan Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde +/- SD of percentage waar van toepassing. Onafhankelijke monsters worden vergeleken met behulp van de Student t-toets. De chi-kwadraattoets en Fisher exact-toets worden gebruikt voor categorische gegevens. Een P-waarde van

Steekproefomvang en vermogen Berekeningen van de steekproefomvang werden uitgevoerd met behulp van het computerprogramma PS: Berekening van het vermogen en de steekproefomvang door William Dupont. We plannen een studie van onafhankelijke steekproeven van behandelingen en controles met een 1:1 randomisatie. Deskundigenopinie/eerdere gegevens suggereren dat bij ongeveer 50% van de patiënten in de placebo-arm een ​​natuurlijke LH-piek zal worden gedetecteerd op dag 2 na de interventie nadat een folliculaire rijping is bereikt15. Als bij 20% van de patiënten in de nimodipine-arm een ​​natuurlijke LH-piek wordt gedetecteerd op dag 2 na de interventie, dan hebben we 38 proefpersonen in elk van de onderzoeksarmen nodig om de nulhypothese te verwerpen (beide groepen hebben een gelijke incidentie van natuurlijke LH-piek op dag 2). 2 post intervention) met een power van 0,8 en een type I foutkans van 0,05. We verwachten een uitvalpercentage van ongeveer 15%, wat leidt tot een totale rekrutering van 90 patiënten (45 per onderzoeksarm).