Verwendung eines Kalziumkanalblockers zur Verhinderung vorzeitiger luteinisierender Hormonstöße bei Unfruchtbarkeitspatienten (nimodipine)

Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter erzeugen regelmäßige Ovulationszyklen jeden Monat 1-2 reife Ovarialfollikel. Ungefähr in der Mitte des Zyklus wird ein natürlicher LH-Anstieg beobachtet, der vorhersagbar den Eisprung innerhalb von 24–36 Stunden auslöst. LH ist ein Hormon, das von der vorderen Hypophyse produziert wird und als Reaktion auf GnRH freigesetzt wird. Gleichzeitig wird GnRH synthetisiert und pulsierend von GnRH-Neuronen im Hypothalamus freigesetzt.

Einer der wesentlichen Schritte einer erfolgreichen IVF besteht darin, die rechtzeitige Aspiration reifer Follikel aus den Eierstöcken vor dem Eisprung sicherzustellen. Wenn der Eisprung der Aspiration vorausgehen würde, wären die Eizellen bereits freigesetzt worden und nicht mehr erhältlich. Daher ist die Hemmung des spontanen Eisprungs eine entscheidende Komponente für eine erfolgreiche Oozytengewinnung. In der klinischen Umgebung der IUI ist keine Oozytenentnahme erforderlich, aber ein angemessener Zeitpunkt der Befruchtung in Bezug auf den Eisprung ist entscheidend.

Ein vorzeitiger LH-Anstieg und eine nachfolgende vorzeitige Luteinisierung können in bis zu einem Drittel der ovariellen Stimulationszyklen mit Gonadotropinen auftreten (gilt sowohl für IUI- als auch für IVF-Zyklen), was dies zu einer Hauptursache für den Behandlungsabbruch macht und sich negativ auf den Schwangerschaftsausgang auswirkt 2-5 . Die am häufigsten verwendeten Medikamente zur Verhinderung eines vorzeitigen LH-Anstiegs sind GnRH-Agonisten und neuerdings auch GnRH-Antagonisten. Sie werden beide üblicherweise täglich subkutan verabreicht und wirken auf den Hypophysenvorderlappen (über verschiedene Mechanismen), um die Freisetzung von LH zu hemmen. Neben den zusätzlichen Kosten und Belastungen für den Patienten sind diese Medikamente mit verlängerten Behandlungsprotokollen und einer verringerten Reaktion der Eierstöcke auf die Stimulation verbunden.

Nimodipin ist ein einzigartiger Calciumkanalblocker mit lipophilen Eigenschaften und einer größeren Affinität zu zerebralen Gefäßen und hat daher die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. In einer Studie an Mäusen mit induzierter intrazerebraler Blutung verbesserte die Nimodipin-Behandlung den zerebralen Blutfluss und zeigte antiischämische Wirkungen. Nimodipin hat die FDA-Zulassung erhalten, um die Schwere neurologischer Defizite bei Patienten zu reduzieren, die kürzlich eine Subarachnoidalblutung hatten.

Auf zellulärer Ebene wurde gezeigt, dass Nimodipin die pulsierende Aktivität der GnRH-Genexpression hemmt, eine intrinsische Eigenschaft von GnRH-Neuronen, die für die richtige Initiierung des LH-Anstiegs erforderlich ist. Insbesondere blockiert Nimodipin spannungsgesteuerte Calciumkanäle vom L-Typ, die den Einstrom von extrazellulärem Calcium und anschließend die Stimulierung der GnRH-Freisetzung verhindern. Die intrinsische pulsierende Sekretion von GnRH wurde direkt mit den rhythmischen Änderungen der intrazellulären Calciumkonzentration in GnRH-Neuronen in Verbindung gebracht.

Studienziele und Endpunkte

Hauptziel

1. Es sollte festgestellt werden, ob Nimodipin den natürlichen LH-Anstieg bei Frauen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation und einer intrauterinen Insemination unterziehen, wirksam hemmen kann.

   Sekundäre Ziele

2. Um das Nebenwirkungsprofil von Nimodipin zu bestimmen, insbesondere Symptome von Hypotonie, Tachykardie, Übelkeit oder Kopfschmerzen.
3. Bestimmung der Compliance-Rate der Behandlung (Nimodipin oder Placebo).
4. Bestimmung der klinischen Schwangerschaftsrate für jeden Interventionsarm (Nimodipin oder Placebo) während des COS- und IUI-Behandlungszyklus.

Primärer Endpunkt

1. Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines LH-Anstiegs an Tag 1 und Tag 2 des Eingriffs. Der LH-Anstieg wird durch Serum-LH-Spiegel bestimmt, die mindestens das Zweifache des Ausgangs-Serum-LH betragen.

   Baseline-Serum-LH = (Serum von Zyklustag 3 [LH] + Serum von Zyklustag 7 [LH]) /2.

   Sekundärer Endpunkt

2. Nebenwirkungsprofil von Medikamenten:

   • Symptomatische Hypotonie [Hinweis: Vitalfunktionen werden nicht routinemäßig aufgezeichnet]
   • Symptomatische Tachykardie [Hinweis: Vitalfunktionen werden nicht routinemäßig aufgezeichnet]
   • Kopfschmerzen
   • Übelkeit (Selbstauskunft; konstruierter Fragebogen)
3. Compliance der Patientenbehandlung (Selbstauskunft; konstruierter Fragebogen)
4. Klinische Schwangerschaft (positiver BHCG- und Ultraschallnachweis der fetalen Herzfrequenz)

Studiendesign

Rekrutierung/Ausgangsbeurteilung Die Studienpopulation wird aus einem Pool von Patienten abgeleitet, die an TCART (Toronto Centre for Assisted Reproductive Technology; Toronto, Kanada) überwiesen werden. Patientinnen, die umfassend auf Unfruchtbarkeit untersucht wurden und denen anschließend empfohlen wurde, sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation und einer intrauterinen Insemination zu unterziehen, werden angesprochen und für die Teilnahme an der Studie rekrutiert. Die Patienten werden durch direkten Kontakt von einem der engagierten Studienprüfer oder engagierten Forschungsmitarbeitern auf Eignung (basierend auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien) untersucht und bewertet.

Randomisierung Die Randomisierung wird in einem Blockdesign von 6 Patienten computergeneriert. Sechs entsprechende undurchsichtige Umschläge, die das verblindete Medikament umschließen, werden sequentiell an zustimmende Patienten verabreicht. Die Randomisierung wird zu Beginn des COH-Zyklus durchgeführt und folglich werden die Daten als Intention-to-treat-Analyse analysiert.

Verblindungsverfahren Sowohl Patienten als auch medizinisches Personal werden gegenüber den Behandlungsarmen verblindet. Sowohl die Nimodipin- (30 mg p.o. 4-mal täglich) als auch die Placebo-Gruppe (Placebo p.o. 4-mal täglich) erhalten 8 identische Tabletten mit denselben Anweisungen zur Selbstverabreichung. Die Kapseln werden nur durch eine eindeutige Studiennummer identifiziert, um eine genaue Analyse am Ende der Studie zu ermöglichen. Eine einzige Apotheke wird für die Verblindung, Etikettierung und Verpackung der Medikamente verantwortlich sein. Nur der Studienkoordinator (DN), der nicht klinisch mit den Studienteilnehmern befasst ist, bleibt unverblindet.

Eingriffe

Arzneimittelformulierung Nimotop® (Nimodipin) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Kalziumkanalblocker. 30 mg orale Weichgelatinekapseln.

Dosierungsschema Nimodipin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und erreicht eine Spitzenkonzentration innerhalb einer Stunde. Es hat eine Halbwertszeit von etwa 1–2 Stunden und eine terminale Clearance-Halbwertszeit von 8 Stunden und erfordert daher eine relativ häufige Verabreichung. Es ist derzeit für die akute Behandlung von Subarachnoidalblutungen mit einem Dosierungsschema von 60 mg p.o. alle 4 h an 21 aufeinanderfolgenden Tagen zugelassen. Mehrere pharmakokinetische Studien konzentrierten sich auf 30-mg-Dosen dreimal täglich ohne Hinweise auf eine Akkumulation.

In unserer Studie wird mit der Intervention begonnen, sobald die Ovarialfollikelreifung dokumentiert wurde (≥1 Ovarialfollikelgröße von ≥ 17 mm) und das Fehlen eines vorzeitigen LH-Anstiegs bestätigt wurde – dies wird als Interventionstag 0 eingestuft. Die Patientinnen erhalten orales Nimodipin 30 mg viermal täglich über einen Zeitraum von zwei Tagen mit dem folgenden Dosierungsschema:

• Interventionstag 0 - Mittag / Nachmittag / Schlafenszeit (3 Dosen)
• Interventionstag 1 - morgens / mittags / nachmittags / vor dem Schlafengehen (4 Dosen)
• Interventionstag 2 - morgens (1 Dosis)

Auswaschphase Nimodipin wird fast ausschließlich in Form von Metaboliten ausgeschieden. Weniger als 1 % wird als unveränderter Wirkstoff im Urin wiedergefunden. Über 95 % des Medikaments sind an Plasmaproteine ​​gebunden. Nimodipin hat eine Halbwertszeit von 1-2 Stunden, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 8 Stunden. Es sollte in etwa 40 Stunden vollständig aus dem Körper ausgeschieden werden.

Kontraindikationen für die Verwendung von Nimodipin

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Nimodipin.
• Die Verwendung von Nimodipin in Kombination mit Rifampicin

Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung von Nimodipin

• Bei Patienten mit Hypotonie ist Vorsicht geboten
• Nimodipin wird durch das Cytochrom-P450-3A4-System metabolisiert, daher sollten Arzneimittel (oder Grapefruitsaft) in Betracht gezogen werden, von denen bekannt ist, dass sie dieses Enzym entweder hemmen oder induzieren, einschließlich:
• Rifampicin
• Quinupristin / Dalfopristin
• Valproinsäure
• Nortryptylin

Sekundäre Ergebnisvariablen:

• Nebenwirkungen - Übelkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Diaphorese, präsynkopale oder Herzklopfen/Tachykardie.
• Behandlungscompliance - Anzahl der eingenommenen Tabletten (von den verschriebenen 8 Tabletten), angemessener Zeitpunkt der Medikation (wie angewiesen)
• Klinische Schwangerschaft → positiver bHCG-Serumtest 2 Wochen nach IUI und Ultraschalldokumentation einer fetalen Herzfrequenz

Studie – Verzögerte Ovulationsinduktion und Überwachung:

• Abweichend von der Routine sieht unser Studienprotokoll eine zweitägige Verzögerung der hCG-Injektion nach dem Ultraschallnachweis eines reifen Ovarialfollikels (Interventionstag 0) vor. Zu diesem Zeitpunkt sind die Patienten bereits randomisiert und verblindet, um Nimodipin 30 mg p.o. 4-mal täglich oder Placebo p.o. 4-mal täglich für zwei Tage zu erhalten, um idealerweise den natürlichen LH-Anstieg für weitere 48 Stunden zu verhindern.
• Während des zweitägigen Zeitraums werden alle Studienpatienten (Nimodipin oder Placebo) weiterhin täglich in der Klinik (morgens von Tag 1 und Tag 2) überwacht, was transvaginalen Ultraschall und Serummessungen von Östradiol, LH und Progesteron umfasst.
• Wenn während des zweitägigen Zeitraums während der täglichen morgendlichen Überwachung (z. B. an Tag 1 oder Tag 2) ein LH-Anstieg festgestellt wird, wird das Standardprotokoll zur Ovulationsinduktion und IUI eingeleitet – Injektion von 250 mcg hCG am selben Nachmittag und zwei IUIs durchgeführt 16 Stunden und 40 Stunden nach hCG-Injektion. Der Teilnehmer wird die Einnahme des ihm zugewiesenen Medikaments abbrechen, nachdem ein LH-Anstieg festgestellt wurde.
• Wenn während der täglichen Überwachung am Tag 1 kein LH-Anstieg festgestellt wird, nimmt der Patient weiterhin die ihm zugewiesenen Medikamente ein und wird täglich überwacht.
• Wenn während der täglichen Überwachung bis Tag 2 kein LH-Anstieg festgestellt wird, wird der Eisprung am selben Nachmittag (ca. 17 Uhr) durch die Injektion von 250 mcg hCG gefolgt von einer einzelnen IUI 40 Stunden später induziert.

Sicherheit und Nebenwirkungen Patienten, die sich einer COS und IUI unterziehen, werden regelmäßig auf optimales Ansprechen auf die Behandlung und Zeitpunkt der IUI überwacht. Daher haben die Prüfärzte dieser Studie auch die Möglichkeit, alle Sicherheits- oder unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der zweitägigen Dauer der aktiven Intervention (Nimodipin 30 mg p.o. 4-mal täglich x 48 Stunden) genau zu beobachten. Insbesondere werden alle Patienten während der morgendlichen Zyklusüberwachung (Tag 1 und Tag 2) zur Einhaltung der Medikation (Nimodipin und Placebo) und zu Nebenwirkungen befragt.

Nimodipin wurde traditionell mit höheren Dosen, Frequenzen und längerer Dauer untersucht. Gemäß der Produktmonographie1 führte ein Dosierungsschema von Nimodipin 60 mg p.o. alle 4 h zu den folgenden Nebenwirkungen: Hypotonie (3,8 %), Übelkeit (1,2 %), Kopfschmerzen (1,2 %) und Bradykardie (1 %). Die konservative Behandlung bestand aus dem Absetzen von Nimodipin und war im Allgemeinen wirksam bei der Umkehrung der Symptome.

Datenanalyseplan / Statistischer Plan Die Daten werden gegebenenfalls als Mittelwert +/- Standardabweichung oder Prozentsatz ausgedrückt. Unabhängige Stichproben werden mit dem Student-t-Test verglichen. Für kategoriale Daten werden der Chi-Quadrat-Test und der exakte Fisher-Test verwendet. Ein P-Wert von

Stichprobengröße und Power Stichprobengrößenberechnungen wurden unter Verwendung des Computerprogramms PS: Power and sample size calculation von William Dupont durchgeführt. Wir planen eine Studie mit unabhängigen Stichproben von Behandlungen und Kontrollen mit einer 1:1-Randomisierung. Expertenmeinungen/vorherige Daten deuten darauf hin, dass bei etwa 50 % der Patienten im Placebo-Arm ein natürlicher LH-Anstieg am Tag 2 nach dem Eingriff festgestellt wird, nachdem eine Follikelreifung erreicht wurde15. Wenn bei 20 % der Patienten im Nimodipin-Arm am Tag 2 nach der Intervention ein natürlicher LH-Anstieg festgestellt wird, benötigen wir 38 Probanden in jedem der Studienarme, um die Nullhypothese abzulehnen (beide Gruppen haben die gleiche Inzidenz eines natürlichen LH-Anstiegs am Tag 2 post intervention) mit einer Power von 0,8 und einer Fehlerwahrscheinlichkeit 1. Art von 0,05. Wir rechnen mit einer Dropout-Rate von etwa 15 %, was zu einer Gesamtrekrutierung von 90 Patienten (45 pro Studienarm) führen würde.