불임 환자의 조기 황체화 호르몬 급증을 예방하기 위한 칼슘 채널 차단제의 사용 (nimodipine)

가임기 여성의 경우 규칙적인 배란 주기에 따라 매달 1-2개의 성숙한 난포가 생성됩니다. 대략 중간 주기에 자연적인 LH 급증이 관찰되고 예상대로 24-36시간 내에 배란을 유도합니다. LH는 뇌하수체 전엽에서 생산되는 호르몬으로 GnRH에 반응하여 분비됩니다. 동시에 GnRH는 시상 하부 내의 GnRH 뉴런에서 박동 방식으로 합성 및 방출됩니다.

성공적인 IVF의 필수 단계 중 하나는 배란 전에 난소에서 성숙한 난포를 적시에 흡인하는 것입니다. 배란이 흡인보다 먼저 이루어지면 난모세포는 이미 방출되어 얻을 수 없게 됩니다. 따라서 자연 배란을 억제하는 것은 성공적인 난자 회수의 중요한 요소입니다. IUI의 임상 환경에서는 난자 채취가 필요하지 않지만 배란과 관련하여 적절한 수정 시기가 중요합니다.

조기 LH 급증 및 그에 따른 조기 황체화는 고나도트로핀(IUI 및 IVF 주기 모두에 적용 가능)을 사용하는 난소 자극 주기의 최대 1/3에서 발생할 수 있으며, 이는 치료 취소의 주요 원인이 되며 임신 결과에 부정적인 영향을 미칩니다 2-5 . 조기 LH 급증을 예방하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 약물은 GnRH 작용제이며 최근에는 GnRH 길항제입니다. 그들은 일반적으로 매일 피하로 투여되며 LH의 방출을 억제하기 위해 뇌하수체 전엽에 작용합니다(다른 메커니즘을 통해). 추가 환자 비용 및 부담 외에도 이러한 약물은 치료 프로토콜 연장 및 자극에 대한 난소 반응 감소와 관련이 있습니다.

니모디핀은 친유성 특성과 대뇌 맥관 구조에 대한 더 큰 친화력을 가진 독특한 칼슘 채널 차단제이므로 혈뇌 장벽을 통과할 수 있습니다. 유도된 뇌내 출혈이 있는 마우스에 대한 연구에서 니모디핀 치료는 뇌 혈류를 개선하고 항허혈 효과를 나타냈습니다. 니모디핀은 최근 지주막하 출혈을 앓은 환자의 신경학적 결손의 중증도를 감소시키기 위해 FDA 승인을 받았습니다.

세포 수준에서 니모디핀은 LH 급증의 적절한 시작에 필요한 GnRH 뉴런의 고유 특성인 GnRH 유전자 발현의 박동성 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 니모디핀은 세포외 칼슘의 유입을 막고 이어서 GnRH 방출의 자극을 막는 L형 전압 개폐 칼슘 채널을 차단합니다. GnRH의 본질적인 박동성 분비는 GnRH 뉴런에서 세포내 칼슘 농도의 리드미컬한 변화와 직접적으로 연관되어 있습니다.

연구 목표 및 종점

주요 목표

1. 니모디핀이 제어된 난소 자극 및 자궁내 수정을 받는 여성의 자연적인 LH 급증을 효과적으로 억제할 수 있는지 확인합니다.

   보조 목표

2. 니모디핀의 약물 부작용 프로파일, 특히 저혈압, 빈맥, 메스꺼움 또는 두통의 증상을 결정하기 위함.
3. 치료 순응도를 결정하기 위해(니모디핀 또는 위약).
4. COS 및 IUI 치료 주기 동안 각 중재군(니모디핀 또는 위약)에 대한 임상 임신율을 결정합니다.

기본 끝점

1. 개입 1일 및 2일에 LH 급증의 존재 또는 부재. LH 급증은 기준선 혈청 LH의 적어도 2배의 혈청 LH 수준에 의해 결정될 것이다.

   베이스라인 혈청 LH = (주기 3일차 혈청[LH] + 주기 7일차 혈청[LH]) /2.

   보조 끝점

2. 약물 부작용 프로필:

   • 증후성 저혈압 [참고: 활력 징후는 일상적으로 기록되지 않음]
   • 증상이 있는 빈맥[참고: 생명징후는 일상적으로 기록되지 않음]
   • 두통
   • 메스꺼움(자기 보고, 구성된 설문지)
3. 환자 치료 순응도(자기 보고, 구성된 설문지)
4. 임상적 임신(태아 심박수의 양성 BHCG 및 초음파 증거)

연구 설계

모집/기준 평가 연구 모집단은 TCART(보조 생식 기술을 위한 토론토 센터, 캐나다 토론토)에 언급된 환자 풀에서 파생될 것입니다. 불임에 대해 종합적으로 평가된 후 제어된 난소 자극 및 자궁내 수정을 받도록 권장된 환자에게 접근하여 연구에 참여하도록 모집할 것입니다. 전담 연구 조사자 또는 전담 연구 직원 중 한 명이 직접 연락하여 적격성(포함 및 제외 기준에 따라)에 대해 환자를 선별하고 평가합니다.

무작위화 무작위화는 6명의 환자의 블록 디자인에서 컴퓨터 생성됩니다. 블라인드 약물을 둘러싸는 6개의 해당 불투명 봉투가 동의하는 환자에게 순차적으로 투여됩니다. 무작위화는 COH 주기 시작 시 수행되며 결과적으로 데이터는 치료 의도 분석으로 분석됩니다.

눈가림 절차 환자와 의료진 모두 치료 팔에 눈이 멀게 됩니다. 니모디핀(30mg po qid)과 위약 그룹(위약 po qid) 모두 자가 투여에 대한 동일한 지침이 있는 8개의 동일한 정제를 받게 됩니다. 캡슐은 연구가 끝날 때 정확한 분석을 위해 고유한 연구 번호로만 식별됩니다. 단일 약국이 약의 눈가림, 라벨링 및 포장을 담당합니다. 연구 참가자와 임상적으로 관여하지 않는 연구 코디네이터(DN)만 맹검되지 않은 상태로 유지됩니다.

개입

약물 제형 Nimotop®(니모디핀) Bayer Pharmaceuticals Corporation. 칼슘 채널 차단제. 30mg 경구 연질 젤라틴 캡슐.

투여 요법 니모디핀은 경구 투여 후 1시간 이내에 최고 농도에 도달한 후 빠르게 흡수됩니다. 반감기가 약 1~2시간이고 최종 클리어런스 반감기는 8시간으로 비교적 빈번한 투여가 필요하다. 현재 연속 21일 동안 60mg po q4h의 투여 요법으로 지주막하 출혈의 급성 치료용으로 승인되었습니다. 몇몇 약동학 연구는 축적의 증거 없이 매일 세 번 30mg 용량에 초점을 맞췄습니다.

본 연구에서는 난소 난포 성숙이 문서화되고(17mm 이상의 난포 크기 1개 이상) 조기 LH 급증이 없는 것으로 확인되면 개입이 시작됩니다. 이는 개입 0일로 분류됩니다. 환자는 경구용 니모디핀을 투여받게 됩니다. 다음 투약 일정에 따라 30mg을 2일 동안 1일 4회 투여합니다.

• 개입 0일 - 정오/오후/취침 시간(3회 용량)
• 개입 1일차 - 오전/정오/오후/취침 시간(4회 용량)
• 개입 2일차 - 아침(1회 투여)

휴약 기간 니모디핀은 거의 전적으로 대사물의 형태로 제거됩니다. 1% 미만이 변하지 않은 약물로 소변에서 회수됩니다. 약물의 95% 이상이 혈장 단백질에 결합되어 있습니다. 니모디핀의 반감기는 1~2시간이며 최종 제거 반감기는 약 8시간입니다. 약 40시간 내에 몸에서 완전히 제거되어야 합니다.

니모디핀 사용에 대한 금기 사항

• 활성 물질 또는 니모디핀의 부형제에 대한 과민증.
• 니모디핀과 리팜피신 병용

니모디핀 사용 시 주의사항

• 저혈압 환자 주의 필요
• 니모디핀은 시토크롬 P450 3A4 시스템에 의해 대사되므로 다음을 포함하여 이 효소를 억제하거나 유도하는 것으로 알려진 약물(또는 자몽 주스)을 고려해야 합니다.
• 리팜피신
• 퀴누프리스틴/달포프리스틴
• 발프로산
• 노르트립틸린

2차 결과 변수:

• 부작용 - 메스꺼움, 두통, 현기증, 현기증, 발한, 실신 전 또는 심계항진/빈맥.
• 치료순응 - 복용정수(처방된 8정 중), 적절한 투약시기(지시대로)
• 임상 임신 → IUI 2주 후 bHCG 혈청 검사 양성 및 태아 심박수 초음파 기록

연구 - 지연된 배란 유도 및 모니터링:

• 일상적인 관행에서 벗어나, 우리의 연구 프로토콜은 성숙한 난소 난포의 초음파 탐지 후(개입 0일) hCG 주입에서 2일 지연을 요구할 것입니다. 이 시점에서 환자는 이미 무작위 배정되어 추가 48시간 동안 자연적인 LH 급증을 이상적으로 방지하기 위해 2일 동안 니모디핀 30mg po qid 또는 위약 po qid를 받도록 눈이 멀게 됩니다.
• 2일 기간 동안 모든 연구 환자(니모디핀 또는 위약)는 질경유 초음파 및 에스트라디올, LH 및 프로게스테론의 혈청 측정을 포함하는 클리닉(1일 및 2일 아침)에서 매일 모니터링을 계속할 것입니다.
• 2일 동안 매일 아침 모니터링(예: 1일차 또는 2일차) 동안 LH 급증이 감지되면 배란 유도 및 IUI의 표준 프로토콜이 시작됩니다. 즉, 당일 오후에 hCG 250mcg 주입 및 IUI 2회 hCG 주사 후 16시간 및 40시간 후에 시행하였다. 참가자는 LH 급증이 감지된 후 할당된 약물 복용을 중단합니다.
• 1일째 매일 모니터링하는 동안 LH 급증이 감지되지 않으면 환자는 할당된 약물을 계속 복용하고 매일 모니터링합니다.
• 2일째까지 매일 모니터링하는 동안 LH 급증이 감지되지 않으면 배란은 같은 날 오후(~오후 5시) hCG 250mcg 주사에 이어 40시간 후에 단일 IUI로 유도됩니다.

안전성 및 부작용 COS 및 IUI를 받는 환자는 IUI의 최적 치료 반응 및 시기에 대해 정기적으로 모니터링됩니다. 따라서 이 연구의 조사관은 2일 간의 적극적인 중재(니모디핀 30mg po qid x 48시간)와 관련된 안전성 또는 부작용을 면밀히 관찰할 기회도 갖게 됩니다. 구체적으로 모든 환자는 아침 주기 모니터링(1일 및 2일) 동안 경험한 약물(니모디핀 및 위약) 순응도 및 부작용에 대해 질문을 받을 것입니다.

니모디핀은 전통적으로 더 높은 용량, 빈도 및 더 긴 기간에서 조사되었습니다. 제품 모노그래프1에 따르면 니모디핀 60mg po q4h의 투여 요법은 다음과 같은 부작용을 초래했습니다: 저혈압(3.8%), 메스꺼움(1.2%), 두통(1.2%) 및 서맥(1%). 보존적 관리는 니모디핀을 중단하는 것으로 구성되었으며 일반적으로 증상을 역전시키는 데 효과적이었습니다.

데이터 분석 계획 / 통계 계획 데이터는 해당되는 경우 평균 +/- SD 또는 백분율로 표시됩니다. 독립적인 샘플은 스튜던트 t 테스트를 사용하여 비교됩니다. 범주형 데이터에는 카이제곱 검정과 Fisher 정확 검정이 사용됩니다. 의 P 값

표본 크기 및 검정력 표본 크기 계산은 William Dupont의 컴퓨터 프로그램 PS: 검정력 및 표본 크기 계산을 사용하여 수행되었습니다. 우리는 1:1 무작위배정으로 독립적인 치료 및 통제 샘플에 대한 연구를 계획하고 있습니다. 전문가 의견/이전 데이터에 따르면 위약군 환자의 약 50%는 여포 성숙에 도달한 후 개입 후 2일째에 자연적인 LH 급증이 감지될 것이라고 합니다15. 니모디핀군 환자의 20%가 개입 후 2일째에 자연 LH 급증이 감지되면 귀무 가설을 기각하기 위해 각 연구군에서 38명의 피험자가 필요합니다(두 그룹 모두 당일 자연 LH 급증 발생률이 동일함). 개입 후 2) 검정력은 0.8이고 제1종 오류 확률은 0.05입니다. 약 15%의 탈락률이 예상되어 총 90명의 환자가 모집됩니다(연구 부문당 45명).