Bruk av en kalsiumkanalblokker for å forhindre for tidlig luteiniserende hormonstigning hos infertilitetspasienter (nimodipine)

Hos kvinner i reproduktive alderen genererer regelmessige eggløsningssykluser 1-2 modne eggstokkfollikler hver måned. Omtrent midt i syklusen observeres en naturlig LH-stigning og induserer forutsigbart eggløsning innen 24-36 timer. LH er et hormon som produseres av den fremre hypofysen og frigjøres som respons på GnRH. Samtidig syntetiseres GnRH og frigjøres på en pulserende måte fra GnRH-neuroner i hypothalamus.

Et av de essensielle trinnene for vellykket IVF er å sikre riktig tidsbestemt aspirasjon av modne follikler fra eggstokkene før eggløsning. Hvis eggløsning skulle gå før aspirasjon, ville oocyttene allerede blitt frigjort og blitt uoppnåelige. Derfor er hemming av spontan eggløsning en avgjørende komponent for vellykket oocytthenting. I den kliniske settingen av IUI er ingen oocytthenting nødvendig, men passende tidspunkt for inseminering med hensyn til eggløsning er kritisk.

En for tidlig LH-stigning og påfølgende for tidlig luteinisering kan forekomme i opptil en tredjedel av eggstokkstimuleringssyklusene ved bruk av gonadotropiner (gjelder både IUI- og IVF-sykluser), noe som gjør det til en hovedårsak til behandlingsavbrytelse og har en negativ innvirkning på graviditetsutfall 2-5 . De mest brukte medisinene for å forhindre en for tidlig LH-stigning er GnRH-agonister og nylig GnRH-antagonister. De administreres begge ofte subkutant på daglig basis og virker på den fremre hypofysen (gjennom forskjellige mekanismer) for å hemme frigjøringen av LH. Foruten den ekstra pasientkostnaden og -byrden, er disse medisinene assosiert med forlengede behandlingsprotokoller og redusert eggstokkrespons på stimulering.

Nimodipin er en unik kalsiumkanalblokker med lipofile egenskaper og større affinitet for cerebral vaskulatur, og har derfor evnen til å krysse blod-hjerne-barrieren. I en studie på mus med indusert intracerebral blødning, forbedret nimodipinbehandling cerebral blodstrøm og viste anti-iskemiske effekter. Nimodipin har fått FDA-godkjenning for å redusere alvorlighetsgraden av nevrologiske mangler hos pasienter som nylig har hatt en subaraknoidal blødning.

På cellulært nivå har nimodipin vist seg å hemme den pulserende aktiviteten til GnRH-genuttrykk, en iboende egenskap til GnRH-neuroner som er nødvendig for riktig initiering av LH-bølgen. Nærmere bestemt blokkerer nimodipin L-type spenningsstyrte kalsiumkanaler som forhindrer tilstrømningen av ekstracellulært kalsium og deretter stimulering av GnRH-frigjøring. Den iboende pulserende sekresjonen av GnRH har vært direkte assosiert med de rytmiske endringene i intracellulær kalsiumkonsentrasjon i GnRH-neuroner.

Studiemål og endepunkter

Hovedmål

1. For å avgjøre om nimodipin effektivt kan hemme den naturlige LH-stigningen hos kvinner som gjennomgår kontrollert eggstokkstimulering og intrauterin inseminasjon.

   Sekundære mål

2. For å bestemme bivirkningsprofilen til nimodipin, spesielt symptomer på hypotensjon, takykardi, kvalme eller hodepine.
3. For å bestemme overholdelsesgraden for behandling (nimodipin eller placebo).
4. For å bestemme den kliniske graviditetsraten for hver intervensjonsarm (nimodipin eller placebo) i løpet av COS- og IUI-behandlingssyklusen.

Primært endepunkt

1. Tilstedeværelse eller fravær av en LH-stigning på intervensjon dag 1 og dag 2. LH-stigning vil bli bestemt av serum-LH-nivåer minst to ganger baseline-serum-LH.

   Baseline serum LH = (syklus dag 3 serum [LH] + syklus dag 7 serum [LH]) /2.

   Sekundært endepunkt

2. Bivirkningsprofil for medisiner:

   • Symptomatisk hypotensjon [Merk: vitale tegn vil ikke bli rutinemessig registrert]
   • Symptomatisk takykardi [Merk: vitale tegn vil ikke bli rutinemessig registrert]
   • Hodepine
   • Kvalme (selvrapportering; konstruert spørreskjema)
3. Pasientbehandlingsoverholdelse (selvrapportering; konstruert spørreskjema)
4. Klinisk graviditet (positiv BHCG og ultralydbevis på fosterets hjertefrekvens)

Studere design

Rekruttering / Baseline-vurdering Studiepopulasjonen vil bli avledet fra en gruppe pasienter henvist til TCART (Toronto Center for Assisted Reproductive Technology; Toronto, Canada). Pasienter som har blitt grundig evaluert for infertilitet og deretter anbefalt å gjennomgå kontrollert eggstokkstimulering og intrauterin inseminasjon vil bli kontaktet og rekruttert til å delta i studien. Pasienter vil bli screenet og evaluert for kvalifisering (basert på inklusjons- og eksklusjonskriteriene) ved direkte kontakt fra en av de dedikerte studieforskerne eller dedikerte forskningspersonell.

Randomisering Randomisering vil være datagenerert i et blokkdesign på 6 pasienter. Seks tilsvarende ugjennomsiktige konvolutter som omslutter den blindede medisinen vil bli administrert sekvensielt til samtykkende pasienter. Randomisering vil bli utført ved starten av COH-syklusen, og dataene vil følgelig bli analysert som en intensjon-å-behandle-analyse.

Blindingsprosedyrer Både pasienter og medisinsk personell vil bli blindet for behandlingsarmene. Både nimodipin- (30 mg po qid) og placebo-gruppen (placebo po qid) vil motta 8 identiske tabletter med samme instruksjoner for selvadministrering. Kapslene vil kun bli identifisert med et unikt studienummer for å tillate nøyaktig analyse ved slutten av studien. Ett enkelt apotek vil være ansvarlig for blinding, merking og pakking av medisinen. Kun studiekoordinator (DN), som ikke vil være klinisk involvert med studiedeltakere, vil forbli ublind.

Intervensjoner

Legemiddelformulering Nimotop® (Nimodipin) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Kalsiumkanalblokker. 30mg orale myke gelatinkapsler.

Doseringsregime Nimodipin absorberes raskt etter oral administrering og når en maksimal konsentrasjon innen en time. Det har en halveringstid på ca. 1-2 timer og en terminal clearance-halveringstid på 8 timer, og krever derfor relativt hyppig administrering. Det er for tiden godkjent for akutt behandling av subaraknoidal blødning, med et doseringsregime på 60 mg per 4 timer i døgnet i 21 påfølgende dager. Flere farmakokinetiske studier har fokusert på 30 mg doser tre ganger daglig uten tegn på akkumulering.

I vår studie vil intervensjon bli initiert når eggstokkfollikkelmodning er dokumentert (≥1 eggstokkfollikkelstørrelse på ≥ 17 mm) og fravær av en for tidlig LH-stigning er bekreftet - dette vil bli klassifisert som intervensjonsdag 0. Pasienter vil få oralt nimodipin 30 mg fire ganger daglig over en periode på to dager med følgende doseringsplan:

• Intervensjonsdag 0 - middag / ettermiddag / leggetid (3 doser)
• Intervensjon dag 1 - morgen / middag / ettermiddag / leggetid (4 doser)
• Intervensjon dag 2 - morgen (1 dose)

Utvaskingsperiode Nimodipin elimineres nesten utelukkende i form av metabolitter. Mindre enn 1 % gjenfinnes i urinen som uendret medikament. Over 95 % av medisinen er bundet til plasmaproteiner. Nimodipin har en halveringstid på 1-2 timer, med terminal eliminasjonshalveringstid på ca. 8 timer. Det bør elimineres fullstendig fra kroppen i løpet av ca. 40 timer.

Kontraindikasjoner for bruk av Nimodipin

• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene i Nimodipin.
• Bruk av Nimodipin i kombinasjon med Rifampicin

Forholdsregler for bruk av Nimodipin

• Forsiktighet er nødvendig hos pasienter med hypotensjon
• Nimodipin metaboliseres av cytokrom P450 3A4-systemet, derfor bør legemidler (eller grapefruktjuice) som er kjent for å enten hemme eller indusere dette enzymet tas i betraktning, inkludert:
• Rifampicin
• Quinupristin / Dalfopristin
• Valproinsyre
• Nortryptylin

Sekundære utfallsvariabler:

• Bivirkninger - Kvalme, hodepine, svimmelhet, svimmelhet, diaforese, presynkopal eller hjertebank/takykardi.
• Behandlingsoverholdelse - Antall tabletter tatt (av de foreskrevne 8 tablettene), passende tidspunkt for medisinering (som instruert)
• Klinisk graviditet → positiv bHCG serumtest 2 uker etter IUI og ultralyddokumentasjon av føtal hjertefrekvens

Studie - Induksjon og overvåking av forsinket eggløsning:

• I avvik fra rutinepraksis, vil vår studieprotokoll kreve en to-dagers forsinkelse i hCG-injeksjonen etter ultralyddeteksjon av en moden eggstokkfollikkel (intervensjonsdag 0). På dette tidspunktet vil pasienter allerede ha blitt randomisert og blindet for å få nimodipin 30 mg po qid, eller placebo po qid i to dager for ideelt sett å forhindre den naturlige LH-stigningen i ytterligere 48 timer.
• I løpet av todagersperioden vil alle studiepasienter (nimodipin eller placebo) fortsette å bli overvåket daglig på klinikken (morgen dag 1 og dag 2) som vil inkludere transvaginal ultralyd og serummålinger av østradiol, LH og progesteron.
• Hvis det i løpet av todagersperioden oppdages en LH-stigning under daglig morgenovervåking (f.eks. på dag 1 eller på dag 2), vil standardprotokollen for eggløsningsinduksjon og IUI bli initiert - injeksjon av hCG 250 mcg samme ettermiddag og to IUIer utført 16 timer og 40 timer etter hCG-injeksjon. Deltakeren vil slutte å ta sin tildelte medisin etter at en LH-stigning har blitt oppdaget.
• Hvis en LH-stigning ikke oppdages under daglig overvåking på dag 1, vil pasienten fortsette å ta sin tildelte medisin og med daglig overvåking.
• Hvis en LH-stigning ikke oppdages under daglig overvåking innen dag 2, vil eggløsningen bli indusert samme ettermiddag (~17.00) ved injeksjon av hCG 250 mcg etterfulgt av en enkelt IUI 40 timer senere.

Sikkerhet og uønskede hendelser Pasienter som gjennomgår COS og IUI overvåkes regelmessig for optimal behandlingsrespons og tidspunkt for IUI. Derfor vil etterforskere i denne studien også ha mulighet til å nøye observere eventuelle sikkerhets- eller uønskede hendelser knyttet til den to-dagers varigheten av aktiv intervensjon (nimodipin 30 mg per gang x 48 timer). Spesifikt vil alle pasienter bli spurt om medisinering (nimodipin og placebo) etterlevelse og bivirkninger som oppleves under overvåking av morgensyklusen (dag 1 og dag 2).

Nimodipin har tradisjonelt blitt undersøkt ved høyere doser, frekvenser og lengre varighet. I følge produktmonografien1 resulterte et doseringsregime av nimodipin 60 mg per 4 timer i følgende bivirkninger: hypotensjon (3,8 %), kvalme (1,2 %), hodepine (1,2 %) og bradykardi (1 %). Konservativ behandling besto av å seponere nimodipin og var generelt effektiv for å reversere symptomene.

Dataanalyseplan / Statistisk plan Data vil uttrykkes som gjennomsnittlig +/- SD eller prosentandel der det er aktuelt. Uavhengige prøver vil bli sammenlignet med Student t-testen. Kjikvadrattesten og Fisher eksakte test vil bli brukt for kategoriske data. En P-verdi på

Sample Size and Power Prøvestørrelsesberegninger ble utført ved bruk av dataprogrammet PS: Power and sample size calculation av William Dupont. Vi planlegger en studie av uavhengige utvalg av behandlinger og kontroller med en 1:1 randomisering. Ekspertuttalelser/tidligere data tyder på at omtrent 50 % av pasientene i placeboarmen vil ha en naturlig LH-stigning oppdaget på dag 2 etter intervensjon etter at follikkelmodningen er nådd15. Hvis 20 % av pasientene i nimodipinarmen har en naturlig LH-stigning oppdaget på dag 2 etter intervensjon, vil vi trenge 38 forsøkspersoner i hver av studiearmene for å avvise nullhypotesen (begge grupper har lik forekomst av naturlig LH-stigning på dagen 2 etter intervensjon) med en potens på 0,8 og en type I feilsannsynlighet på 0,05. Vi forventer omtrent 15 % frafall som fører til en total rekruttering på 90 pasienter (45 per studiearm).