Использование блокатора кальциевых каналов для предотвращения преждевременных всплесков лютеинизирующего гормона у пациентов с бесплодием (nimodipine)

У женщин репродуктивного возраста при регулярных овуляторных циклах ежемесячно образуется 1-2 зрелых фолликула в яичниках. Примерно в середине цикла наблюдается естественный всплеск ЛГ, который предсказуемо вызывает овуляцию в течение 24-36 часов. ЛГ представляет собой гормон, вырабатываемый передней долей гипофиза и высвобождаемый в ответ на ГнРГ. Одновременно GnRH синтезируется и высвобождается пульсирующим образом из нейронов GnRH в гипоталамусе.

Одним из важных шагов успешного ЭКО является обеспечение своевременной аспирации зрелых фолликулов из яичников до овуляции. Если бы овуляция предшествовала аспирации, то ооциты уже были бы выпущены и стали бы недоступными. Поэтому подавление спонтанной овуляции является важным компонентом успешного извлечения ооцитов. В клинических условиях ВМИ не требуется извлечения ооцитов, но решающее значение имеет правильное время осеменения по отношению к овуляции.

Преждевременный всплеск ЛГ и последующая преждевременная лютеинизация могут возникать примерно в трети циклов стимуляции яичников с использованием гонадотропинов (применимо как к циклам ВМИ, так и к циклам ЭКО), что делает его основной причиной отмены лечения и оказывает негативное влияние на исходы беременности 2-5 . Наиболее часто используемые препараты для предотвращения преждевременного выброса ЛГ — это агонисты ГнРГ, а в последнее время — антагонисты ГнРГ. Они оба обычно вводятся подкожно ежедневно и воздействуют на переднюю долю гипофиза (посредством различных механизмов), подавляя высвобождение ЛГ. Помимо дополнительных затрат и бремени для пациента, эти препараты связаны с длительными протоколами лечения и снижением реакции яичников на стимуляцию.

Нимодипин — уникальный блокатор кальциевых каналов с липофильными свойствами и большим сродством к церебральной сосудистой сети, благодаря чему он способен проникать через гематоэнцефалический барьер. В исследовании на мышах с индуцированным внутримозговым кровоизлиянием лечение нимодипином улучшало мозговой кровоток и проявляло антиишемические эффекты. Нимодипин получил одобрение FDA для уменьшения тяжести неврологического дефицита у пациентов, недавно перенесших субарахноидальное кровоизлияние.

Было показано, что на клеточном уровне нимодипин ингибирует пульсирующую активность экспрессии гена ГнРГ, присущего нейронам ГнРГ свойства, необходимого для правильного инициирования всплеска ЛГ. В частности, нимодипин блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, которые предотвращают приток внеклеточного кальция и, как следствие, стимуляцию высвобождения ГнРГ. Внутренняя пульсирующая секреция ГнРГ напрямую связана с ритмическими изменениями внутриклеточной концентрации кальция в нейронах ГнРГ.

Цели и конечные результаты исследования

Основная цель

1. Определить, может ли нимодипин эффективно ингибировать естественный выброс ЛГ у женщин, подвергающихся контролируемой стимуляции яичников и внутриматочной инсеминации.

   Второстепенные цели

2. Определить профиль побочных эффектов нимодипина, в частности симптомы артериальной гипотензии, тахикардии, тошноты или головной боли.
3. Определить степень приверженности лечению (нимодипин или плацебо).
4. Определить частоту клинической беременности для каждой группы вмешательства (нимодипин или плацебо) в течение цикла лечения COS и IUI.

Основная конечная точка

1. Наличие или отсутствие всплеска ЛГ в День 1 и День 2 вмешательства. Всплеск ЛГ будет определяться уровнями ЛГ в сыворотке, по крайней мере, в два раза превышающими исходный уровень ЛГ в сыворотке.

   Исходный уровень ЛГ в сыворотке = (сыворотка на 3-й день цикла [ЛГ] + сыворотка на 7-й день цикла [ЛГ]) /2.

   Вторичная конечная точка

2. Профиль побочных эффектов препарата:

   • Симптоматическая гипотензия [Примечание: показатели жизненно важных функций обычно не регистрируются]
   • Симптоматическая тахикардия [Примечание: рутинная регистрация основных показателей жизнедеятельности не проводится]
   • Головная боль
   • Тошнота (самоотчет; составленный опросник)
3. Соблюдение пациентом режима лечения (самоотчетность; составленный вопросник)
4. Клиническая беременность (положительный результат БХГЧ и ультразвуковое подтверждение частоты сердечных сокращений плода)

Дизайн исследования

Набор/базовая оценка Исследуемая популяция будет состоять из пула пациентов, направленных на TCART (Центр вспомогательных репродуктивных технологий Торонто; Торонто, Канада). Пациентки, которые были всесторонне обследованы на предмет бесплодия и впоследствии были рекомендованы для контролируемой стимуляции яичников и внутриматочной инсеминации, будут привлечены к участию в исследовании. Пациенты будут проходить скрининг и оцениваться на соответствие требованиям (на основе критериев включения и исключения) при непосредственном контакте с одним из специальных исследователей или исследовательским персоналом.

Рандомизация Рандомизация будет сгенерирована компьютером в блочном дизайне для 6 пациентов. Шесть соответствующих непрозрачных конвертов, содержащих слепое лекарство, будут последовательно вводиться пациентам, давшим согласие. Рандомизация будет проводиться в начале цикла КОГ, и, следовательно, данные будут проанализированы как анализ намерения лечить.

Процедуры ослепления И пациенты, и медицинский персонал не будут осведомлены о группах лечения. И нимодипин (30 мг перорально четыре раза в день), и группы плацебо (плацебо перорально четыре раза в день) получат по 8 идентичных таблеток с одинаковыми инструкциями для самостоятельного приема. Капсулы будут идентифицированы только по уникальному номеру исследования, чтобы обеспечить точный анализ в конце исследования. Одна аптека будет нести ответственность за ослепление, маркировку и упаковку лекарств. Только координатор исследования (DN), который не будет участвовать в клинических исследованиях с участниками исследования, останется открытым.

Вмешательства

Лекарственная форма Nimotop® (нимодипин) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Блокатор кальциевых каналов. Мягкие желатиновые капсулы для приема внутрь по 30 мг.

Режим дозирования Нимодипин быстро всасывается после перорального приема, достигая пиковой концентрации в течение одного часа. Период полувыведения составляет примерно 1–2 часа, а конечный период полувыведения — 8 часов, поэтому требуется относительно частое введение. В настоящее время он одобрен для лечения острого субарахноидального кровоизлияния с режимом дозирования 60 мг перорально каждые 4 часа в течение 21 дня подряд. Несколько фармакокинетических исследований были сосредоточены на дозах 30 мг три раза в день без признаков кумуляции.

В нашем исследовании вмешательство будет начато после документального подтверждения созревания фолликула яичника (≥1 фолликула яичника размером ≥ 17 мм) и подтверждения отсутствия преждевременного выброса ЛГ — это будет классифицироваться как день вмешательства 0. Пациенты будут получать нимодипин перорально. 30 мг четыре раза в день в течение двух дней со следующим графиком дозирования:

• Вмешательство День 0 — полдень / день / перед сном (3 дозы)
• Вмешательство День 1 – утро/полдень/день/перед сном (4 дозы)
• Вмешательство День 2 – утро (1 доза)

Период вымывания Нимодипин выводится почти исключительно в виде метаболитов. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде. Более 95% препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения нимодипина составляет 1-2 часа, а терминальный период полувыведения составляет примерно 8 часов. Он должен полностью выводиться из организма примерно через 40 часов.

Противопоказания к применению нимодипина

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ нимодипина.
• Применение нимодипина в комбинации с рифампицином

Меры предосторожности при использовании нимодипина

• Осторожность требуется у пациентов с артериальной гипотензией
• Нимодипин метаболизируется системой цитохрома P450 3A4, поэтому следует принимать во внимание препараты (или грейпфрутовый сок), которые, как известно, либо ингибируют, либо индуцируют этот фермент, в том числе:
• Рифампицин
• Хинупристин / Дальфопристин
• Вальпроевая кислота
• нортриптилин

Второстепенные переменные результата:

• Побочные эффекты - Тошнота, головная боль, предобморочное состояние, головокружение, потливость, предобморочное состояние или сердцебиение/тахикардия.
• Соблюдение режима лечения — количество принятых таблеток (из назначенных 8 таблеток), соответствующее время приема лекарств (в соответствии с инструкциями)
• Клиническая беременность → положительный тест сыворотки на bHCG через 2 недели после IUI и ультразвуковая документация частоты сердечных сокращений плода

Исследование - Задержка индукции овуляции и мониторинг:

• В отличие от обычной практики, наш протокол исследования требует двухдневной задержки введения ХГЧ после ультразвукового обнаружения зрелого фолликула яичника (день вмешательства 0). К этому моменту пациенты уже будут рандомизированы и слепы для приема нимодипина 30 мг перорально четыре раза в день или плацебо перорально четыре раза в день в идеале для предотвращения естественного всплеска ЛГ в течение еще 48 часов.
• В течение двухдневного периода все исследуемые пациенты (нимодипин или плацебо) будут продолжать ежедневно наблюдаться в клинике (утром в день 1 и день 2), что будет включать трансвагинальное ультразвуковое исследование и измерение сыворотки эстрадиола, ЛГ и прогестерона.
• Если в течение двухдневного периода при ежедневном утреннем мониторинге (например, в 1-й или 2-й день) будет обнаружен всплеск ЛГ, будет начат стандартный протокол индукции овуляции и ВМИ - инъекция ХГЧ 250 мкг в тот же день и две ВМИ. через 16 и 40 часов после инъекции ХГЧ. Участник прекратит прием назначенного ему лекарства после обнаружения всплеска ЛГ.
• Если всплеск ЛГ не будет обнаружен при ежедневном мониторинге в 1-й день, пациент будет продолжать принимать назначенное ему лекарство и проводить ежедневный мониторинг.
• Если всплеск ЛГ не обнаруживается во время ежедневного мониторинга на 2-й день, овуляция будет индуцироваться в тот же день (около 17:00) инъекцией 250 мкг ХГЧ с последующим однократным IUI через 40 часов.

Безопасность и нежелательные явления Пациенты, перенесшие COS и IUI, регулярно контролируются для оптимального ответа на лечение и выбора времени для IUI. Поэтому исследователи в этом исследовании также будут иметь возможность внимательно наблюдать за безопасностью или нежелательными явлениями, связанными с двухдневной продолжительностью активного вмешательства (нимодипин 30 мг перорально 4 раза в день x 48 часов). В частности, всех пациентов будут спрашивать о соблюдении режима лечения (нимодипин и плацебо) и побочных эффектах, возникающих во время утреннего мониторинга цикла (день 1 и день 2).

Нимодипин традиционно исследовали при более высоких дозах, частоте и большей продолжительности. Согласно монографии1, режим дозирования нимодипина 60 мг перорально каждые 4 часа приводил к следующим побочным эффектам: гипотензия (3,8%), тошнота (1,2%), головная боль (1,2%) и брадикардия (1%). Консервативное лечение заключалось в прекращении приема нимодипина и, как правило, эффективно устраняло симптомы.

План анализа данных / Статистический план Данные будут выражены как среднее +/- SD или процентное значение, где это применимо. Независимые выборки будут сравниваться с использованием критерия Стьюдента. Критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера будут использоваться для категорийных данных. Значение P

Размер выборки и мощность Расчеты размера выборки были выполнены с использованием компьютерной программы PS: расчет мощности и размера выборки Уильяма Дюпона. Мы планируем исследование независимых выборок лечения и контроля с рандомизацией 1:1. Мнение экспертов/предыдущие данные свидетельствуют о том, что примерно у 50% пациентов в группе плацебо естественный всплеск ЛГ будет обнаружен на 2-й день после вмешательства после достижения фолликулярного созревания15. Если у 20% пациентов в группе нимодипина естественный всплеск ЛГ обнаружен на 2-й день после вмешательства, то нам потребуется 38 субъектов в каждой из групп исследования, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу (обе группы имеют одинаковую частоту естественного всплеска ЛГ в день). 2 после вмешательства) со степенью 0,8 и вероятностью ошибки I рода 0,05. Мы ожидаем примерно 15% отсева, что приведет к общему набору 90 пациентов (45 на группу исследования).