Brug af en calciumkanalblokker til at forhindre for tidlige luteiniserende hormonstigninger hos infertilitetspatienter (nimodipine)

Hos kvinder i reproduktive alderen genererer regelmæssige ægløsningscyklusser 1-2 modne æggestokke hver måned. Omtrent midt i cyklussen observeres en naturlig LH-stigning, som forudsigeligt inducerer ægløsning inden for 24-36 timer. LH er et hormon, der produceres af den forreste hypofyse og frigives som reaktion på GnRH. Samtidig syntetiseres GnRH og frigives på en pulserende måde fra GnRH-neuroner i hypothalamus.

Et af de væsentlige trin i vellykket IVF er at sikre korrekt timet aspiration af modne follikler fra æggestokkene før ægløsning. Hvis ægløsningen skulle gå forud for aspiration, ville oocytterne allerede være frigivet og blive uopnåelige. Derfor er inhibering af spontan ægløsning en afgørende komponent i vellykket oocytudvinding. I den kliniske sammenhæng med IUI er ingen oocytudvinding påkrævet, men passende timing af insemination med hensyn til ægløsning er kritisk.

En for tidlig LH-stigning og efterfølgende for tidlig luteinisering kan forekomme i op til en tredjedel af ovariestimuleringscyklusser ved hjælp af gonadotropiner (gælder for både IUI- og IVF-cyklusser), hvilket gør det til en væsentlig årsag til behandlingsafbrydelse og har en negativ indvirkning på graviditetsresultater 2-5 . De mest almindeligt anvendte lægemidler til at forhindre en for tidlig LH-stigning er GnRH-agonister og for nylig GnRH-antagonister. De indgives begge sædvanligvis subkutant på daglig basis og virker på den forreste hypofyse (gennem forskellige mekanismer) for at hæmme frigivelsen af ​​LH. Udover de ekstra patientomkostninger og -byrder, er disse medikamenter forbundet med forlængede behandlingsprotokoller og nedsat ovarierespons på stimulering.

Nimodipin er en unik calciumkanalblokker med lipofile egenskaber og en større affinitet til cerebral vaskulatur og har derfor evnen til at krydse blod-hjerne-barrieren. I en undersøgelse på mus med induceret intracerebral blødning forbedrede nimodipinbehandling cerebral blodgennemstrømning og viste antiiskæmiske virkninger. Nimodipin har opnået FDA-godkendelse til at reducere sværhedsgraden af ​​neurologiske underskud hos patienter, som for nylig har haft en subaraknoidal blødning.

På cellulært niveau har nimodipin vist sig at hæmme den pulserende aktivitet af GnRH-genekspression, en iboende egenskab af GnRH-neuroner, som er nødvendig for korrekt initiering af LH-stigningen. Specifikt blokerer nimodipin L-type spændingsstyrede calciumkanaler, som forhindrer tilstrømningen af ​​ekstracellulært calcium og efterfølgende stimulering af GnRH-frigivelse. Den iboende pulserende sekretion af GnRH er blevet direkte forbundet med de rytmiske ændringer i intracellulær calciumkoncentration i GnRH-neuroner.

Undersøgelsens mål og endepunkter

Primært mål

1. For at bestemme, om nimodipin effektivt kan hæmme den naturlige LH-stigning hos kvinder, der gennemgår kontrolleret ovariestimulering og intrauterin insemination.

   Sekundære mål

2. For at bestemme medicinbivirkningsprofilen for nimodipin, specifikt symptomer på hypotension, takykardi, kvalme eller hovedpine.
3. For at bestemme graden af ​​overholdelse af behandlingen (nimodipin eller placebo).
4. For at bestemme den kliniske graviditetsrate for hver interventionsarm (nimodipin eller placebo) under COS- og IUI-behandlingscyklussen.

Primært endepunkt

1. Tilstedeværelsen eller fraværet af en LH-stigning på interventionsdag 1 og dag 2. LH-stigning vil blive bestemt af serum-LH-niveauer, der er mindst to gange baseline-serum-LH.

   Baseline serum LH = (cyklus dag 3 serum [LH] + cyklus dag 7 serum [LH]) /2.

   Sekundært endepunkt

2. Bivirkningsprofil for medicin:

   • Symptomatisk hypotension [Bemærk: vitale tegn vil ikke blive registreret rutinemæssigt]
   • Symptomatisk takykardi [Bemærk: vitale tegn vil ikke blive registreret rutinemæssigt]
   • Hovedpine
   • Kvalme (selvrapportering; konstrueret spørgeskema)
3. Patientbehandlingscompliance (selvrapportering; konstrueret spørgeskema)
4. Klinisk graviditet (positiv BHCG og ultralydsbevis for føtal hjertefrekvens)

Studere design

Rekruttering / Baseline-vurdering Studiepopulationen vil blive afledt af en pulje af patienter, der henvises til TCART (Toronto Center for Assisted Reproductive Technology; Toronto, Canada). Patienter, der er blevet grundigt evalueret for infertilitet og efterfølgende anbefalet at gennemgå kontrolleret ovariestimulering og intrauterin insemination, vil blive kontaktet og rekrutteret til at deltage i undersøgelsen. Patienter vil blive screenet og evalueret for egnethed (baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne) ved direkte kontakt fra en af ​​de dedikerede undersøgelsesforskere eller dedikeret forskningspersonale.

Randomisering Randomisering vil være computergenereret i et blokdesign på 6 patienter. Seks tilsvarende uigennemsigtige kuverter, der omslutter den blindede medicin, vil blive administreret sekventielt til samtykkende patienter. Randomisering vil blive udført ved starten af ​​COH-cyklussen, og dataene vil derfor blive analyseret som en intention-to-treat-analyse.

Blindningsprocedurer Både patienter og medicinsk personale vil blive blindet til behandlingsarmene. Både nimodipin- (30 mg po qid) og placebo-gruppen (placebo po qid) vil modtage 8 identiske tabletter med samme instruktioner til selvadministration. Kapslerne vil kun blive identificeret med et unikt undersøgelsesnummer for at muliggøre nøjagtig analyse ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Et enkelt apotek vil stå for blindning, mærkning og emballering af medicinen. Kun studiekoordinatoren (DN), som ikke vil være klinisk involveret med studiedeltagere, forbliver ublindet.

Interventioner

Lægemiddelformulering Nimotop® (Nimodipin) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Calciumkanalblokker. 30mg orale bløde gelatinekapsler.

Dosisregime Nimodipin absorberes hurtigt efter oral administration og når en maksimal koncentration inden for en time. Det har en halveringstid på ca. 1-2 timer og en terminal clearance-halveringstid på 8 timer og kræver derfor relativt hyppig administration. Det er i øjeblikket godkendt til akut behandling af subarachnoid blødning, med et doseringsregime på 60 mg po q4h i 21 på hinanden følgende dage. Adskillige farmakokinetiske undersøgelser har fokuseret på 30 mg doser tre gange dagligt uden tegn på akkumulering.

I vores undersøgelse vil intervention blive påbegyndt, når ovariefollikelmodning er blevet dokumenteret (≥1 ovariefollikelstørrelse på ≥ 17 mm), og fraværet af en for tidlig LH-stigning er blevet bekræftet - dette vil blive klassificeret som interventionsdag 0. Patienterne vil modtage oral nimodipin 30 mg fire gange dagligt over en periode på to dage med følgende doseringsplan:

• Interventionsdag 0 - middag / eftermiddag / sengetid (3 doser)
• Intervention Dag 1 - morgen / middag / eftermiddag / sengetid (4 doser)
• Intervention dag 2 - morgen (1 dosis)

Udvaskningsperiode Nimodipin elimineres næsten udelukkende i form af metabolitter. Mindre end 1 % genfindes i urinen som uændret lægemiddel. Over 95 % af medicinen er bundet til plasmaproteiner. Nimodipin har en halveringstid på 1-2 timer, med terminal eliminationshalveringstid på cirka 8 timer. Det bør være fuldstændigt elimineret fra kroppen på omkring 40 timer.

Kontraindikationer til brug af Nimodipin

• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i Nimodipin.
• Brugen af ​​Nimodipin i kombination med Rifampicin

Forholdsregler ved brug af Nimodipin

• Forsigtighed er påkrævet hos patienter med hypotension
• Nimodipin metaboliseres af cytochrom P450 3A4-systemet, derfor bør lægemidler (eller grapefrugtjuice), der vides at hæmme eller inducere dette enzym, tages i betragtning, herunder:
• Rifampicin
• Quinupristin / Dalfopristin
• Valproinsyre
• Nortryptylin

Sekundære udfaldsvariable:

• Bivirkninger - Kvalme, hovedpine, svimmelhed, svimmelhed, diaforese, præsynkopal eller hjertebanken/takykardi.
• Behandlingsoverholdelse - Antal taget tabletter (ud af de ordinerede 8 tabletter), passende tidspunkt for medicinering (som instrueret)
• Klinisk graviditet → positiv bHCG serumtest 2 uger efter IUI og ultralydsdokumentation af en føtal hjertefrekvens

Undersøgelse - Induktion og overvågning af forsinket ægløsning:

• Afvigende fra rutinepraksis vil vores undersøgelsesprotokol opfordre til en to-dages forsinkelse i hCG-injektionen efter ultralydspåvisning af en moden ovariefollikel (interventionsdag 0). På dette tidspunkt vil patienter allerede være blevet randomiseret og blindet til at modtage nimodipin 30 mg po qid eller placebo po qid i to dage for ideelt set at forhindre den naturlige LH-stigning i yderligere 48 timer.
• I løbet af to dages perioden vil alle undersøgelsespatienter (nimodipin eller placebo) fortsat blive overvåget dagligt på klinikken (morgen dag 1 og dag 2), hvilket vil omfatte transvaginal ultralyd og serummålinger af østradiol, LH og progesteron.
• Hvis der i løbet af to-dagesperioden detekteres en LH-stigning under daglig morgenovervågning (f.eks. på dag 1 eller på dag 2), vil standardprotokollen for ægløsningsinduktion og IUI blive påbegyndt - injektion af hCG 250 mcg samme eftermiddag og to IUI'er udført 16 timer og 40 timer efter hCG-injektion. Deltageren vil stoppe med at tage deres tildelte medicin, efter at en LH-stigning er blevet opdaget.
• Hvis en LH-stigning ikke detekteres under daglig overvågning på dag 1, vil patienten fortsætte med at tage den tildelte medicin og med daglig overvågning.
• Hvis en LH-stigning ikke detekteres under daglig overvågning på dag 2, vil ægløsningen blive induceret samme eftermiddag (~17.00) ved injektion af hCG 250 mcg efterfulgt af en enkelt IUI 40 timer senere.

Sikkerhed og uønskede hændelser Patienter, der gennemgår COS og IUI, overvåges regelmæssigt for optimal behandlingsrespons og timing af IUI. Derfor vil efterforskere i denne undersøgelse også have mulighed for nøje at observere enhver sikkerhed eller uønskede hændelser forbundet med den to-dages varighed af aktiv intervention (nimodipin 30 mg hver gang x 48 timer). Specifikt vil alle patienter blive spurgt om overholdelse af medicin (nimodipin og placebo) og bivirkninger oplevet under overvågning af morgencyklus (dag 1 og dag 2).

Nimodipin er traditionelt blevet undersøgt ved højere doser, frekvenser og længere varighed. Ifølge produktmonografien1 resulterede et doseringsregime for nimodipin 60 mg po 4h i følgende bivirkninger: hypotension (3,8 %), kvalme (1,2 %), hovedpine (1,2 %) og bradykardi (1 %). Konservativ behandling bestod i at seponere nimodipin og var generelt effektiv til at vende symptomerne.

Dataanalyseplan / Statistisk plan Data vil blive udtrykt som gennemsnit +/- SD eller procent, hvor det er relevant. Uafhængige prøver vil blive sammenlignet ved hjælp af Student t-testen. Chi-kvadrat-testen og Fisher-eksakte test vil blive brugt til kategoriske data. En P-værdi på

Prøvestørrelse og effekt Prøvestørrelsesberegninger blev udført ved hjælp af computerprogrammet PS: Power and sample size calculation af William Dupont. Vi planlægger en undersøgelse af uafhængige prøver af behandlinger og kontroller med en 1:1 randomisering. Ekspertudtalelser/tidligere data tyder på, at ca. 50 % af patienterne i placebo-armen vil have en naturlig LH-stigning påvist på dag 2 efter intervention, efter at follikulær modning er nået15. Hvis 20 % af patienterne i nimodipin-armen har en naturlig LH-stigning påvist på dag 2 efter intervention, så vil vi have brug for 38 forsøgspersoner i hver af undersøgelsesarmene for at afvise nulhypotesen (begge grupper har lige stor forekomst af naturlig LH-stigning på dagen 2 post intervention) med en potens på 0,8 og en type I fejlsandsynlighed på 0,05. Vi forventer en frafaldsrate på ca. 15 %, hvilket fører til en samlet rekruttering på 90 patienter (45 pr. undersøgelsesarm).