Kalsiumkanavan salpaajan käyttö estämään ennenaikaisia ​​luteinisoivan hormonin nousuja hedelmättömyyspotilailla (nimodipine)

Lisääntymisikäisillä naisilla säännölliset ovulaatiosyklit synnyttävät 1-2 kypsää munasarjarakkulaa kuukaudessa. Suunnilleen syklin puolivälissä havaitaan luonnollinen LH-huippu, joka ennustettavasti indusoi ovulaation 24-36 tunnin kuluessa. LH on aivolisäkkeen etuosan tuottama hormoni, joka vapautuu vasteena GnRH:lle. Samanaikaisesti GnRH syntetisoituu ja vapautuu sykkivällä tavalla GnRH-hermosoluista hypotalamuksessa.

Yksi onnistuneen IVF:n olennaisista vaiheista on varmistaa kypsien munarakkuloiden oikein ajoitettu aspiraatio munasarjoista ennen ovulaatiota. Jos ovulaatio edeltäisi aspiraatiota, munasolut olisivat jo vapautuneet ja niistä tulee mahdottomia saada. Siksi spontaanin ovulaation estäminen on olennainen osa onnistunutta munasolun hakua. IUI:n kliinisissä olosuhteissa oosyyttien hakua ei vaadita, mutta inseminaation oikea ajoitus ovulaation suhteen on kriittinen.

Ennenaikainen LH-huippu ja sitä seuraava ennenaikainen luteinisaatio voi esiintyä jopa kolmanneksessa munasarjojen stimulaatiosykleistä, joissa käytetään gonadotropiineja (soveltuu sekä IUI- että IVF-sykleihin), mikä tekee siitä tärkeän syyn hoidon keskeyttämiseen ja vaikuttaa negatiivisesti raskauden tuloksiin 2-5 . Yleisimmin käytettyjä lääkkeitä ennenaikaisen LH-huippujen estämiseksi ovat GnRH-agonistit ja viime aikoina GnRH-antagonistit. Niitä molempia annetaan tavallisesti ihon alle päivittäin ja ne vaikuttavat aivolisäkkeen etuosaan (erilaisten mekanismien kautta) LH:n vapautumisen estämiseksi. Potilaalle aiheutuvien lisäkustannusten ja -taakan lisäksi näihin lääkkeisiin liittyy pitkittyneitä hoitoprotokollia ja vähentynyt munasarjojen vaste stimulaatioon.

Nimodipiini on ainutlaatuinen kalsiumkanavan salpaaja, jolla on lipofiilisiä ominaisuuksia ja suurempi affiniteetti aivoverisuonistoon, ja siksi sillä on kyky ylittää veri-aivoeste. Tutkimuksessa hiirillä, joilla oli aiheutettu intraaivojen verenvuoto, nimodipiinihoito paransi aivojen verenkiertoa ja osoitti iskeemisiä vaikutuksia. Nimodipiinille on myönnetty FDA:n hyväksyntä vähentääkseen neurologisten vajavuuksien vakavuutta potilailla, joilla on äskettäin ollut subarachnoidaalinen verenvuoto.

Solutasolla nimodipiinin on osoitettu inhiboivan GnRH-geenin ilmentymisen sykkivää aktiivisuutta, joka on GnRH-hermosolujen luontainen ominaisuus, joka on välttämätön LH-aaltoaallon asianmukaiselle alkamiselle. Erityisesti nimodipiini estää L-tyypin jänniteohjattuja kalsiumkanavia, jotka estävät solunulkoisen kalsiumin sisäänvirtauksen ja sen jälkeen GnRH:n vapautumisen stimulaation. GnRH:n luontainen sykkivä eritys on liitetty suoraan GnRH-hermosolujen solunsisäisen kalsiumpitoisuuden rytmiin muutoksiin.

Tutkimuksen tavoitteet ja päätepisteet

Ensisijainen tavoite

1. Sen määrittämiseksi, voiko nimodipiini tehokkaasti estää luonnollista LH-syötöä naisilla, joille tehdään kontrolloitua munasarjojen stimulaatiota ja kohdunsisäistä inseminaatiota.

   Toissijaiset tavoitteet

2. Nimodipiinin lääkityksen sivuvaikutusprofiilin määrittäminen, erityisesti hypotension, takykardian, pahoinvoinnin tai päänsäryn oireet.
3. Hoidon hyväksymisasteen määrittäminen (nimodipiini tai lumelääke).
4. Kliinisen raskausasteen määrittämiseksi jokaisessa interventiohaarassa (nimodipiini tai lumelääke) COS- ja IUI-hoitosyklin aikana.

Ensisijainen päätepiste

1. LH-huippujen esiintyminen tai puuttuminen interventiossa 1. ja 2. päivänä. LH-piikki määritetään seerumin LH-tasojen perusteella, jotka ovat vähintään kaksi kertaa seerumin LH-perustason.

   Lähtötason seerumi LH = (syklin päivän 3 seerumi [LH] + syklin päivän 7 seerumi [LH]) /2.

   Toissijainen päätepiste

2. Lääkkeen sivuvaikutusprofiili:

   • Oireinen hypotensio [Huomautus: elintoimintoja ei kirjata rutiininomaisesti]
   • Oireinen takykardia [Huomautus: elintoimintoja ei kirjata rutiininomaisesti]
   • Päänsärky
   • Pahoinvointi (itseraportointi; rakennettu kyselylomake)
3. Potilaan hoitomyöntyvyys (itseraportointi; rakennettu kyselylomake)
4. Kliininen raskaus (positiivinen BHCG ja ultraäänitodistus sikiön sydämen sykkeestä)

Opintojen suunnittelu

Rekrytointi / lähtötilanteen arviointi Tutkimuspopulaatio johdetaan TCART-potilaiden joukosta (Toronto Center for Assisted Reproductive Technology; Toronto, Kanada). Potilaita, jotka on arvioitu kattavasti hedelmättömyyden varalta ja joiden jälkeen on suositeltu kontrolloitua munasarjojen stimulaatiota ja kohdunsisäistä inseminaatiota, lähestytään ja heidät värvätään osallistumaan tutkimukseen. Potilaiden kelpoisuus seulotaan ja arvioidaan (sisällytys- ja poissulkemiskriteerien perusteella) ottamalla suoraan yhteyttä joltakin tutkimukselle omistautuneesta tutkijasta tai tutkimushenkilöstöstä.

Satunnaistaminen Satunnaistaminen tehdään tietokoneella kuuden potilaan lohkosuunnittelussa. Kuusi vastaavaa läpinäkymätöntä kirjekuorta, jotka peittävät soketun lääkkeen, annetaan peräkkäin suostumuksen antaneille potilaille. Satunnaistaminen suoritetaan COH-syklin alussa, ja näin ollen tiedot analysoidaan hoitotarkoitusanalyysinä.

Sokaisutoimenpiteet Sekä potilaat että lääkintähenkilöstö sokennetaan hoitokäsivarsille. Sekä nimodipiini (30 mg po qid) että lumeryhmä (plasebo po qid) saavat 8 identtistä tablettia samoilla itseannosteluohjeilla. Kapselit tunnistetaan vain ainutlaatuisella tutkimusnumerolla, jotta tutkimuksen lopussa voidaan analysoida tarkasti. Yksi apteekki vastaa lääkkeiden sokaistuksesta, merkitsemisestä ja pakkaamisesta. Ainoastaan ​​tutkimuksen koordinaattori (DN), joka ei ole kliinisesti mukana tutkimukseen osallistuneiden kanssa, pysyy sokaisemattomana.

Interventioita

Lääkeformulaatio Nimotop® (Nimodipine) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Kalsiumkanavan salpaaja. 30 mg suun kautta otettavat pehmeät gelatiinikapselit.

Annostus Nimodipiini imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen saavuttaen huippupitoisuuden tunnin kuluessa. Sen puoliintumisaika on noin 1-2 tuntia ja terminaalinen puhdistuman puoliintumisaika 8 tuntia, joten se vaatii suhteellisen usein antamista. Se on tällä hetkellä hyväksytty subarachnoidaalisen verenvuodon akuuttiin hoitoon annosteluohjelmalla 60 mg po q4h 21 peräkkäisenä päivänä. Useat farmakokineettiset tutkimukset ovat keskittyneet 30 mg:n annoksiin kolmesti päivässä ilman näyttöä kertymisestä.

Tutkimuksessamme interventio aloitetaan, kun munasarjan follikkelien kypsyminen on dokumentoitu (≥1 munasarjan follikkelin koko ≥ 17 mm) ja ennenaikaisen LH-huippujen puuttuminen on varmistettu - tämä luokitellaan interventiopäiväksi 0. Potilaat saavat suun kautta nimodipiinia 30 mg neljä kertaa vuorokaudessa kahden päivän ajan seuraavan annosteluohjelman mukaisesti:

• Interventiopäivä 0 - keskipäivä / iltapäivä / nukkumaanmenoaika (3 annosta)
• Interventiopäivä 1 - aamu / keskipäivä / iltapäivä / nukkumaanmenoaika (4 annosta)
• Interventiopäivä 2 - aamu (1 annos)

Huuhtoutumisjakso Nimodipiini eliminoituu lähes yksinomaan metaboliitteina. Alle 1 % erittyy virtsaan muuttumattomana lääkkeenä. Yli 95 % lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin. Nimodipiinin puoliintumisaika on 1-2 tuntia ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika noin 8 tuntia. Sen pitäisi poistua elimistöstä kokonaan noin 40 tunnissa.

Nimodipiinin käytön vasta-aiheet

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin Nimodipinin apuaineelle.
• Nimodipiinin käyttö yhdessä rifampisiinin kanssa

Nimodipiinin käyttöä koskevat varotoimet

• Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on hypotensio
• Nimodipiini metaboloituu sytokromi P450 3A4 -järjestelmässä, joten lääkkeet (tai greippimehu), joiden tiedetään joko estävän tai indusoivan tätä entsyymiä, tulee ottaa huomioon, mukaan lukien:
• Rifampisiini
• Kvinupristiini / Dalfopristiini
• Valproiinihappo
• Nortryptyliini

Toissijaiset tulosmuuttujat:

• Haittavaikutukset - Pahoinvointi, päänsärky, huimaus, huimaus, hikoilu, presynkopaalinen tai sydämentykytys/takykardia.
• Hoidon noudattaminen - Otettujen tablettien määrä (määrätyistä 8 tabletista), oikea lääkityksen ajoitus (ohjeiden mukaan)
• Kliininen raskaus → positiivinen bHCG-seerumitesti 2 viikkoa IUI:n jälkeen ja ultraäänidokumentaatio sikiön sydämen sykkeestä

Tutkimus - Viivästynyt ovulaation induktio ja seuranta:

• Rutiinikäytännöstä poiketen tutkimusprotokollamme vaatii kahden päivän viivytystä hCG-injektiossa kypsän munasarjan follikkelin ultraäänihavainnon jälkeen (interventiopäivä 0). Tässä vaiheessa potilaat on jo satunnaistettu ja sokkoutettu saamaan nimodipiinia 30 mg po qid tai lumelääkettä po qid kahden päivän ajan, jotta luonnollinen LH-huippu ehkäistään vielä 48 tunnin ajan.
• Kahden päivän jakson aikana kaikkia tutkimuspotilaita (nimodipiini tai lumelääke) seurataan edelleen päivittäin klinikalla (päivän 1 ja 2 aamuna), joka sisältää transvaginaalisen ultraäänitutkimuksen ja seerumin estradiolin, LH:n ja progesteronin mittaukset.
• Jos LH-huippu havaitaan kahden päivän aikana päivittäisessä aamuseurannassa (esim. päivänä 1 tai päivänä 2), ovulaation induktion ja IUI:n standardiprotokolla käynnistetään - hCG-injektio 250 mcg samana iltapäivänä ja kaksi IUI:ta suoritettiin 16 tuntia ja 40 tuntia hCG-injektion jälkeen. Osallistuja lopettaa hänelle määrätyn lääkkeen käytön, kun LH-piikki on havaittu.
• Jos LH-huippua ei havaita päivittäisessä seurannassa päivänä 1, potilas jatkaa hänelle määrätyn lääkkeen ottamista ja päivittäistä seurantaa.
• Jos LH-huippua ei havaita päivittäisessä seurannassa päivään 2 mennessä, ovulaatio indusoidaan samana iltapäivänä (noin 17.00) 250 mikrogramman hCG-injektiolla, jota seuraa yksi IUI 40 tuntia myöhemmin.

Turvallisuus ja haittatapahtumat Potilaita, joilla on COS ja IUI, seurataan säännöllisesti optimaalisen hoitovasteen ja IUI:n ajoituksen varmistamiseksi. Siksi tämän tutkimuksen tutkijoilla on myös mahdollisuus tarkkailla tarkasti kaikkia turvallisuutta tai haittavaikutuksia, jotka liittyvät aktiivisen toimenpiteen kahden päivän kestoon (nimodipiini 30 mg po qid x 48 tuntia). Erityisesti kaikilta potilailta kysytään lääkitysmyöntyvyydestä (nimodipiini ja lumelääke) ja sivuvaikutuksista, joita on koettu aamusyklin seurannan aikana (päivä 1 ja päivä 2).

Nimodipiinia on perinteisesti tutkittu korkeammalla annostelukerralla, tiheydellä ja pidempään kestoon. Tuotemonografian1 mukaan nimodipiinin annostusohjelma 60 mg po q4h johti seuraaviin sivuvaikutuksiin: hypotensio (3,8 %), pahoinvointi (1,2 %), päänsärky (1,2 %) ja bradykardia (1 %). Konservatiivinen hoito koostui nimodipiinin käytön lopettamisesta ja se oli yleensä tehokas oireiden kumoamisessa.

Tietojen analysointisuunnitelma / tilastosuunnitelma Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona +/- SD tai prosentteina tarvittaessa. Riippumattomia näytteitä verrataan Studentin t-testillä. Khin-neliötestiä ja Fisherin tarkkaa testiä käytetään kategorisille tiedoille. A P-arvo

Näytteen koko ja teho Näytteen kokolaskelmat suoritettiin William Dupontin tietokoneohjelmalla PS: Power and sample size laskenta. Suunnittelemme tutkimusta riippumattomista hoito- ja kontrollinäytteistä 1:1 satunnaistuksen avulla. Asiantuntijalausunto / aikaisemmat tiedot viittaavat siihen, että noin 50 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista havaitaan luonnollinen LH-huippu 2. päivänä toimenpiteen jälkeen, kun follikkelien kypsyminen on saavutettu15. Jos 20 %:lla nimodipiinihaarassa olevista potilaista havaitaan luonnollinen LH-huippu päivänä 2 intervention jälkeen, tarvitsemme 38 koehenkilöä kussakin tutkimushaarassa nollahypoteesin hylkäämiseksi (molemmilla ryhmillä on yhtä suuri luonnollinen LH-huippu päivänä). 2 toimenpiteen jälkeen) potenssilla 0,8 ja tyypin I virhetodennäköisyydellä 0,05. Odotamme noin 15 %:n keskeyttämisasteen, mikä johtaa yhteensä 90 potilaan rekrytointiin (45 per tutkimusryhmä).