使用钙通道阻滞剂预防不孕症患者过早的促黄体激素激增 (nimodipine)

在育龄妇女中，规律的排卵周期每月产生 1-2 个成熟的卵泡。 大约在周期中期观察到自然的 LH 激增，并可预测地在 24-36 小时内诱导排卵。 LH 是由垂体前叶产生的激素，响应 GnRH 释放。 同时，GnRH 以脉冲方式从下丘脑内的 GnRH 神经元合成和释放。

成功进行 IVF 的重要步骤之一是确保在排卵前从卵巢中正确定时吸取成熟卵泡。 如果排卵先于抽吸，那么卵母细胞就已经被释放出来，变得无法获得。 因此，抑制自发排卵是成功取卵的重要组成部分。 在 IUI 的临床环境中，不需要取卵，但与排卵相关的适当授精时间至关重要。

在使用促性腺激素（适用于 IUI 和 IVF 周期）的多达三分之一的卵巢刺激周期中，LH 过早激增和随后的过早黄素化可能发生，使其成为治疗取消的主要原因并对妊娠结局产生负面影响 2-5 . 最常用的预防 LH 过早激增的药物是 GnRH 激动剂和最近的 GnRH 拮抗剂。 它们通常每天皮下给药，并作用于垂体前叶（通过不同的机制）以抑制 LH 的释放。 除了额外的患者成本和负担外，这些药物还与延长治疗方案和降低卵巢对刺激的反应有关。

尼莫地平是一种独特的钙通道阻滞剂，具有亲脂性，对脑血管系统具有更大的亲和力，因此具有穿过血脑屏障的能力。 在对诱发脑出血的小鼠进行的一项研究中，尼莫地平治疗改善了脑血流并显示出抗缺血作用。 尼莫地平已获得 FDA 批准，用于减轻近期蛛网膜下腔出血患者神经功能缺损的严重程度。

在细胞水平上，尼莫地平已被证明可抑制 GnRH 基因表达的脉动活动，这是 GnRH 神经元的固有特性，是正确启动 LH 激增所必需的。 具体而言，尼莫地平可阻断 L 型电压门控钙通道，从而防止细胞外钙流入并随后刺激 GnRH 释放。 GnRH 的内在脉动分泌与 GnRH 神经元细胞内钙浓度的节律变化直接相关。

研究目标和终点

主要目标

1. 确定尼莫地平是否能有效抑制接受受控卵巢刺激和宫腔内人工授精的女性的自然 LH 激增。

   次要目标

2. 确定尼莫地平的药物副作用概况，特别是低血压、心动过速、恶心或头痛的症状。
3. 确定治疗依从率（尼莫地平或安慰剂）。
4. 确定 COS 和 IUI 治疗周期中每个干预组（尼莫地平或安慰剂）的临床妊娠率。

主要终点

1. 干预第 1 天和第 2 天是否存在 LH 激增。LH 激增将由至少两倍于基线血清 LH 的血清 LH 水平确定。

   基线血清 LH =（周期第 3 天血清 [LH] + 周期第 7 天血清 [LH]）/2。

   次要终点

2. 药物副作用简介：

   • 有症状的低血压【注意：不会常规记录生命体征】
   • 有症状的心动过速[注意：不会常规记录生命体征]
   • 头痛
   • 恶心（自我报告；构建问卷）
3. 患者治疗依从性（自我报告；构建问卷）
4. 临床妊娠（阳性 BHCG 和胎儿心率的超声证据）

学习规划

招募/基线评估研究人群将来自转诊到 TCART（多伦多辅助生殖技术中心；加拿大多伦多）的患者库。 已对不孕症进行全面评估并随后建议接受受控卵巢刺激和子宫内人工授精的患者将被招募并参与该研究。 将通过一位专职研究调查员或专职研究人员的直接联系对患者进行资格筛选和评估（根据纳入和排除标准）。

随机化 随机化将在 6 名患者的区组设计中由计算机生成。 六个相应的不透明信封，其中装有盲法药物，将依次给予同意的患者。 随机化将在 COH 周期开始时进行，因此数据将作为意向性治疗分析进行分析。

盲化程序 患者和医务人员都将对治疗组不知情。 尼莫地平（30 mg po qid）和安慰剂组（安慰剂 po qid）都将收到 8 片相同的药片和相同的自我给药说明。 胶囊将仅由唯一的研究编号识别，以便在研究结束时进行准确分析。 单一药房将负责药物的盲法、标签和包装。 只有不会在临床上参与研究参与者的研究协调员 (DN) 将保持开盲状态。

干预措施

药物制剂 Nimotop®（尼莫地平）拜耳制药公司。 钙通道阻滞剂。 30mg 口服软明胶胶囊。

【用法用量】 尼莫地平口服后吸收迅速，1 小时内达到峰值浓度。 它的半衰期约为 1-2 小时，终末清除半衰期为 8 小时，因此需要相对频繁的给药。 它目前被批准用于蛛网膜下腔出血的急性治疗，给药方案为连续 21 天 60mg po q4h。 几项药代动力学研究集中于每天 3 次 30 毫克的剂量，没有蓄积的证据。

在我们的研究中，一旦记录到卵巢卵泡成熟（≥1 个卵泡大小≥17 毫米）并且确认没有过早的 LH 激增，干预将开始——这将被归类为干预第 0 天。患者将接受口服尼莫地平30mg，每天四次，为期两天，给药方案如下：

• 干预第 0 天 - 中午/下午/就寝时间（3 剂）
• 干预第 1 天 - 早上/中午/下午/就寝时间（4 剂）
• 干预第 2 天 - 早上（1 剂）

清除期尼莫地平几乎完全以代谢物的形式被清除。 不到 1% 以原形药物形式从尿液中回收。 超过 95% 的药物与血浆蛋白结合。 尼莫地平的半衰期为 1-2 小时，终末消除半衰期约为 8 小时。 它应该在大约 40 小时内从体内完全消除。

尼莫地平使用禁忌症

• 对尼莫地平的活性物质或任何赋形剂过敏。
• 尼莫地平联合利福平的用途

尼莫地平使用注意事项

• 低血压患者需注意
• 尼莫地平由细胞色素 P450 3A4 系统代谢，因此应考虑已知抑制或诱导这种酶的药物（或葡萄柚汁），包括：
• 利福平
• 奎奴普汀/达福普汀
• 丙戊酸
• 去甲替林

次要结果变量：

• 副作用 - 恶心、头痛、头晕、头晕、出汗、先兆晕厥或心悸/心动过速。
• 治疗依从性——服用的药片数量（规定的 8 片中），适当的用药时间（按照指示）
• 临床妊娠 → IUI 后 2 周 bHCG 血清检测呈阳性并通过超声记录胎心率

研究 - 延迟排卵诱导和监测：

• 与常规做法不同，我们的研究方案将要求在超声检测成熟卵巢卵泡后（干预第 0 天）延迟两天注射 hCG。 在这个时间点，患者已经被随机分配并盲法接受尼莫地平 30 mg po qid，或安慰剂 po qid 两天，以理想地防止自然 LH 激增进一步 48 小时。
• 在这两天期间，所有研究患者（尼莫地平或安慰剂）将继续每天在诊所接受监测（第 1 天和第 2 天的早晨），其中包括经阴道超声和雌二醇、LH 和黄体酮的血清测量。
• 如果在这两天的每日早晨监测期间检测到 LH 激增（例如在第 1 天或第 2 天），将启动标准的排卵诱导和 IUI 方案 - 当天下午注射 hCG 250 mcg 和两次 IUI在 hCG 注射后 16 小时和 40 小时进行。 在检测到 LH 激增后，参与者将停止服用分配给他们的药物。
• 如果在第 1 天的日常监测期间未检测到 LH 激增，则患者将继续服用分配给他们的药物并进行日常监测。
• 如果在第 2 天的日常监测期间未检测到 LH 激增，则将在当天下午（下午 5 点左右）通过注射 hCG 250 mcg，然后在 40 小时后进行单次 IUI 来诱导排卵。

安全性和不良事件 定期监测接受 COS 和 IUI 的患者以获得最佳治疗反应和 IUI 的时机。 因此，本研究的研究人员也将有机会密切观察与为期两天的主动干预（尼莫地平 30mg po qid x 48 小时）持续时间相关的任何安全性或不良事件。 具体而言，将询问所有患者药物（尼莫地平和安慰剂）的依从性和在早晨周期监测（第 1 天和第 2 天）期间出现的副作用。

尼莫地平传统上以更高的剂量、频率和更长的持续时间进行了研究。 根据产品专论1，尼莫地平 60mg po q4h 的给药方案导致以下副作用：低血压 (3.8%)、恶心 (1.2%)、头痛 (1.2%) 和心动过缓 (1%)。 保守治疗包括停用尼莫地平，通常可有效逆转症状。

数据分析计划/统计计划数据将表示为平均值 +/- SD 或百分比（如适用）。 将使用 Student t 检验比较独立样本。 卡方检验和 Fisher 精确检验将用于分类数据。 的P值

样本量和功效样本量计算是使用计算机程序PS进行的：William Dupont的功效和样本量计算。 我们计划以 1:1 随机化的方式对治疗和对照的独立样本进行研究。 专家意见/先前数据表明，大约 50% 的安慰剂组患者在卵泡成熟后第 2 天会检测到自然的 LH 激增 15。 如果尼莫地平组中 20% 的患者在干预后第 2 天检测到 LH 自然激增，那么我们将需要每个研究组中的 38 名受试者拒绝原假设（两组在第 2 天的自然 LH 激增发生率相同） 2 干预后），功效为 0.8，I 类错误概率为 0.05。 我们预计大约 15% 的辍学率导致总共招募 90 名患者（每个研究组 45 名）。