Användning av en kalciumkanalblockerare för att förhindra för tidigt luteiniserande hormonökningar hos infertilitetspatienter (nimodipine)

Hos reproduktiva kvinnor genererar regelbundna ägglossningscykler 1-2 mogna äggstocksfolliklar varje månad. Ungefär mitt i cykeln observeras en naturlig LH-ökning och framkallar förutsägbart ägglossning inom 24-36 timmar. LH är ett hormon som produceras av den främre hypofysen och frisätts som svar på GnRH. Samtidigt syntetiseras GnRH och frisätts på ett pulserande sätt från GnRH-neuroner i hypotalamus.

Ett av de väsentliga stegen för framgångsrik IVF är att säkerställa korrekt tidsinställd aspiration av mogna folliklar från äggstockarna före ägglossningen. Om ägglossningen skulle föregå aspiration skulle oocyterna redan ha frigjorts och blivit omöjliga att få tag på. Därför är inhibering av spontan ägglossning en avgörande komponent för framgångsrik oocythämtning. I den kliniska miljön av IUI krävs ingen oocythämtning, men lämplig tidpunkt för insemination med avseende på ägglossning är kritisk.

En för tidig LH-ökning och efterföljande för tidig luteinisering kan förekomma i upp till en tredjedel av äggstocksstimuleringscyklerna med gonadotropiner (gäller både IUI- och IVF-cykler), vilket gör det till en viktig orsak till att behandlingen avbryts och har en negativ inverkan på graviditetsresultat 2-5 . De vanligaste läkemedlen för att förhindra en för tidig LH-ökning är GnRH-agonister och på senare tid GnRH-antagonister. De administreras båda vanligtvis subkutant dagligen och verkar på den främre hypofysen (genom olika mekanismer) för att hämma frisättningen av LH. Förutom den extra patientkostnaden och bördan, är dessa mediciner förknippade med förlängda behandlingsprotokoll och minskat äggstockssvar på stimulering.

Nimodipin är en unik kalciumkanalblockerare med lipofila egenskaper och en större affinitet för cerebral kärl, och har därför förmågan att passera blod-hjärnbarriären. I en studie på möss med inducerad intracerebral blödning förbättrade nimodipinbehandling cerebralt blodflöde och visade anti-ischemiska effekter. Nimodipin har erhållit FDA-godkännande för att minska svårighetsgraden av neurologiska brister hos patienter som nyligen har haft en subaraknoidal blödning.

På cellulär nivå har nimodipin visats hämma den pulserande aktiviteten av GnRH-genuttryck, en inneboende egenskap hos GnRH-neuroner som är nödvändig för korrekt initiering av LH-ökningen. Specifikt blockerar nimodipin L-typ spänningsstyrda kalciumkanaler som förhindrar inflödet av extracellulärt kalcium och därefter stimulering av GnRH-frisättning. Den inneboende pulserande utsöndringen av GnRH har direkt associerats med de rytmiska förändringarna i intracellulär kalciumkoncentration i GnRH-neuroner.

Studiens mål och mål

Huvudmål

1. För att avgöra om nimodipin effektivt kan hämma den naturliga LH-ökningen hos kvinnor som genomgår kontrollerad ovariestimulering och intrauterin insemination.

   Sekundära mål

2. För att bestämma biverkningsprofilen för nimodipin, speciellt symtom på hypotoni, takykardi, illamående eller huvudvärk.
3. För att fastställa graden av överensstämmelse med behandlingen (nimodipin eller placebo).
4. För att fastställa den kliniska graviditetsfrekvensen för varje interventionsarm (nimodipin eller placebo) under COS- och IUI-behandlingscykeln.

Primär slutpunkt

1. Närvaro eller frånvaro av en LH-ökning på interventionsdag 1 och dag 2. LH-ökning kommer att bestämmas av serum-LH-nivåer som är minst två gånger baslinjens serum-LH.

   Baslinjeserum LH = (serum för cykel dag 3 [LH] + serum från cykel dag 7 [LH]) /2.

   Sekundär slutpunkt

2. Läkemedelsbiverkningsprofil:

   • Symtomatisk hypotoni [Obs: vitala tecken kommer inte att registreras rutinmässigt]
   • Symtomatisk takykardi [Obs: vitala tecken kommer inte att registreras rutinmässigt]
   • Huvudvärk
   • Illamående (självrapportering; konstruerat frågeformulär)
3. Patientbehandlingsefterlevnad (självrapportering; konstruerat frågeformulär)
4. Klinisk graviditet (positivt BHCG och ultraljudsbevis på fostrets hjärtfrekvens)

Studera design

Rekrytering / Baslinjebedömning Studiepopulationen kommer att härledas från en pool av patienter som hänvisats till TCART (Toronto Center for Assisted Reproductive Technology; Toronto, Kanada). Patienter som har utvärderats omfattande för infertilitet och som därefter rekommenderats att genomgå kontrollerad ovariestimulering och intrauterin insemination kommer att kontaktas och rekryteras för att delta i studien. Patienter kommer att screenas och utvärderas för kvalificering (baserat på inklusions- och exkluderingskriterierna) genom direkt kontakt från en av de dedikerade studieutredarna eller dedikerad forskarpersonal.

Randomisering Randomisering kommer att vara datorgenererad i en blockdesign av 6 patienter. Sex motsvarande ogenomskinliga kuvert som omsluter den blindade medicinen kommer att administreras sekventiellt till samtyckande patienter. Randomisering kommer att utföras i början av COH-cykeln och följaktligen kommer data att analyseras som en intention-to-treat-analys.

Blindningsprocedurer Både patienter och medicinsk personal kommer att bli blinda för behandlingsarmarna. Både nimodipin (30 mg po qid) och placebogruppen (placebo po qid) kommer att få 8 identiska tabletter med samma instruktioner för självadministration. Kapslarna kommer endast att identifieras med ett unikt studienummer för att möjliggöra noggrann analys i slutet av studien. Ett enda apotek kommer att ansvara för att blinda, märka och förpacka läkemedlet. Endast studiekoordinatorn (DN), som inte kommer att involveras kliniskt med studiedeltagare, kommer att förbli oblindad.

Interventioner

Läkemedelsformulering Nimotop® (Nimodipin) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Kalciumkanalblockerare. 30mg orala mjuka gelatinkapslar.

Dosering Nimodipin absorberas snabbt efter oral administrering och når en maximal koncentration inom en timme. Det har en halveringstid på cirka 1-2 timmar och en terminal clearance-halveringstid på 8 timmar, och kräver därför relativt frekvent administrering. Det är för närvarande godkänt för akut behandling av subaraknoidal blödning, med en doseringsregim på 60 mg per 4 h under 21 dagar i följd. Flera farmakokinetiska studier har fokuserat på 30 mg doser tre gånger dagligen utan tecken på ackumulering.

I vår studie kommer intervention att initieras när äggstocksfollikelmognad har dokumenterats (≥1 äggstocksfollikelstorlek på ≥ 17 mm) och frånvaron av en för tidig LH-ökning har bekräftats - detta kommer att klassificeras som interventionsdag 0. Patienterna kommer att få oralt nimodipin 30 mg fyra gånger dagligen under en tvådagarsperiod med följande doseringsschema:

• Interventionsdag 0 - middag / eftermiddag / läggdags (3 doser)
• Intervention Dag 1 - morgon / middag / eftermiddag / läggdags (4 doser)
• Intervention dag 2 - morgon (1 dos)

Uttvättningsperiod Nimodipin elimineras nästan uteslutande i form av metaboliter. Mindre än 1 % återfinns i urinen som oförändrat läkemedel. Över 95 % av medicinen är bunden till plasmaproteiner. Nimodipin har en halveringstid på 1-2 timmar, med terminal halveringstid på cirka 8 timmar. Det bör elimineras helt från kroppen på cirka 40 timmar.

Kontraindikationer för användning av Nimodipin

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i Nimodipin.
• Användning av Nimodipin i kombination med Rifampicin

Försiktighetsåtgärder vid användning av Nimodipin

• Försiktighet krävs hos patienter med hypotoni
• Nimodipin metaboliseras av cytokrom P450 3A4-systemet, därför bör läkemedel (eller grapefruktjuice) som är kända för att antingen hämma eller inducera detta enzym beaktas, inklusive:
• Rifampicin
• Quinupristin / Dalfopristin
• Valproinsyra
• Nortryptylin

Sekundära utfallsvariabler:

• Biverkningar - Illamående, huvudvärk, yrsel, yrsel, diafores, presynkopal eller hjärtklappning/takykardi.
• Behandlingsefterlevnad - Antal tabletter som tagits (av de ordinerade 8 tabletterna), lämplig tidpunkt för medicinering (enligt instruktionerna)
• Klinisk graviditet → positivt bHCG-serumtest 2 veckor efter IUI och ultraljudsdokumentation av fostrets hjärtfrekvens

Studie - Induktion och övervakning av försenad ägglossning:

• Med avvikelse från rutinpraxis kommer vårt studieprotokoll att kräva en två dagars fördröjning av hCG-injektionen efter ultraljudsdetektering av en mogen äggstocksfollikel (interventionsdag 0). Vid denna tidpunkt kommer patienter redan att ha randomiserats och blindats för att få nimodipin 30 mg po qid, eller placebo po qid i två dagar för att idealiskt förhindra den naturliga LH-ökningen i ytterligare 48 timmar.
• Under tvådagarsperioden kommer alla studiepatienter (nimodipin eller placebo) att fortsätta att övervakas dagligen på kliniken (förmiddag dag 1 och dag 2) vilket kommer att inkludera transvaginalt ultraljud och serummätningar av östradiol, LH och progesteron.
• Om under tvådagarsperioden en LH-ökning upptäcks under daglig morgonövervakning (t.ex. dag 1 eller dag 2), kommer standardprotokollet för ägglossningsinduktion och IUI att initieras - injektion av hCG 250 mcg samma eftermiddag och två IUI:s utförs 16 timmar och 40 timmar efter hCG-injektion. Deltagaren kommer att sluta ta sin tilldelade medicin efter att en LH-ökning har upptäckts.
• Om en LH-ökning inte upptäcks under daglig övervakning dag 1, kommer patienten att fortsätta att ta sin tilldelade medicin och med daglig övervakning.
• Om en LH-ökning inte detekteras under daglig övervakning dag 2, kommer ägglossningen att induceras samma eftermiddag (~17.00) genom injektion av hCG 250 mcg följt av en enda IUI 40 timmar senare.

Säkerhet och biverkningar Patienter som genomgår COS och IUI övervakas regelbundet för optimal behandlingssvar och tidpunkt för IUI. Därför kommer utredarna i denna studie också att ha möjlighet att noggrant observera alla säkerhets- eller biverkningar som är förknippade med två dagars varaktighet av aktiv intervention (nimodipin 30 mg varje gång x 48 timmar). Specifikt kommer alla patienter att tillfrågas om överensstämmelse med medicinering (nimodipin och placebo) och biverkningar som upplevs under övervakningen av morgoncykeln (dag 1 och dag 2).

Nimodipin har traditionellt undersökts vid högre dos, frekvenser och längre varaktighet. Enligt produktmonografin1 resulterade en doseringsregim av nimodipin 60 mg per 4 timmar i följande biverkningar: hypotoni (3,8 %), illamående (1,2 %), huvudvärk (1,2 %) och bradykardi (1 %). Konservativ behandling bestod av att avbryta nimodipin och var generellt effektiv för att vända symtomen.

Dataanalysplan/statistisk plan Data kommer att uttryckas som medelvärde +/- SD eller procent i tillämpliga fall. Oberoende prover kommer att jämföras med Student t-testet. Chi-kvadrattestet och Fishers exakta test kommer att användas för kategoriska data. Ett P-värde på

Sample Size and Power Provstorleksberäkningar utfördes med hjälp av datorprogrammet PS: Power and sample size calculation av William Dupont. Vi planerar en studie av oberoende urval av behandlingar och kontroller med en 1:1 randomisering. Expertutlåtanden/tidigare data tyder på att cirka 50 % av patienterna i placeboarmen kommer att ha en naturlig LH-ökning detekterad dag 2 efter intervention efter att en follikelmognad har uppnåtts15. Om 20 % av patienterna i nimodipinarmen har en naturlig LH-ökning detekterad dag 2 efter interventionen, kommer vi att behöva 38 försökspersoner i var och en av studiearmarna för att förkasta nollhypotesen (båda grupperna har samma incidens av naturlig LH-ökning på dagen 2 efter intervention) med en potens av 0,8 och en typ I-felsannolikhet på 0,05. Vi räknar med cirka 15 % avhopp som leder till en total rekrytering av 90 patienter (45 per studiearm).