Utilisation d'un inhibiteur calcique pour prévenir les poussées prématurées d'hormone lutéinisante chez les patients infertiles (nimodipine)

Chez les femmes en âge de procréer, des cycles ovulatoires réguliers génèrent 1 à 2 follicules ovariens matures chaque mois. Environ au milieu du cycle, une poussée naturelle de LH est observée et induit de manière prévisible l'ovulation dans les 24 à 36 heures. La LH est une hormone produite par l'hypophyse antérieure et est libérée en réponse à la GnRH. Simultanément, la GnRH est synthétisée et libérée de manière pulsatile à partir des neurones à GnRH dans l'hypothalamus.

L'une des étapes essentielles d'une FIV réussie consiste à assurer l'aspiration au bon moment des follicules matures des ovaires avant l'ovulation. Si l'ovulation devait précéder l'aspiration, les ovocytes auraient déjà été libérés et deviendraient impossibles à obtenir. Par conséquent, l'inhibition de l'ovulation spontanée est un élément crucial de la récupération réussie des ovocytes. Dans le cadre clinique de l'IIU, aucune récupération d'ovocytes n'est requise, mais le moment approprié de l'insémination par rapport à l'ovulation est essentiel.

Une poussée prématurée de LH et une lutéinisation prématurée ultérieure peuvent survenir dans jusqu'à un tiers des cycles de stimulation ovarienne utilisant des gonadotrophines (applicables aux cycles d'IIU et de FIV), ce qui en fait une cause majeure d'annulation de traitement et a un impact négatif sur les résultats de la grossesse 2-5 . Les médicaments les plus couramment utilisés pour prévenir une poussée prématurée de LH sont les agonistes de la GnRH et plus récemment les antagonistes de la GnRH. Ils sont tous deux couramment administrés quotidiennement par voie sous-cutanée et agissent sur l'hypophyse antérieure (par différents mécanismes) pour inhiber la libération de LH. Outre le coût et la charge supplémentaires pour le patient, ces médicaments sont associés à des protocoles de traitement prolongés et à une réponse ovarienne réduite à la stimulation.

La nimodipine est un inhibiteur calcique unique avec des propriétés lipophiles et une plus grande affinité pour le système vasculaire cérébral, et a donc la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique. Dans une étude sur des souris présentant une hémorragie intracérébrale induite, le traitement à la nimodipine a amélioré le flux sanguin cérébral et a montré des effets anti-ischémiques. La nimodipine a obtenu l'approbation de la FDA pour réduire la sévérité des déficits neurologiques chez les patients qui ont eu récemment une hémorragie sous-arachnoïdienne.

Au niveau cellulaire, il a été démontré que la nimodipine inhibe l'activité pulsatile de l'expression du gène GnRH, une propriété intrinsèque des neurones à GnRH qui est nécessaire à l'initiation correcte de la poussée de LH. Plus précisément, la nimodipine bloque les canaux calciques voltage-dépendants de type L qui empêchent l'afflux de calcium extracellulaire et par la suite la stimulation de la libération de GnRH. La sécrétion pulsatile intrinsèque de GnRH a été directement associée aux changements rythmiques de la concentration de calcium intracellulaire dans les neurones à GnRH.

Objectifs et paramètres de l'étude

Objectif principal

1. Déterminer si la nimodipine peut inhiber efficacement le pic naturel de LH chez les femmes subissant une stimulation ovarienne contrôlée et une insémination intra-utérine.

   Objectifs secondaires

2. Déterminer le profil des effets secondaires des médicaments de la nimodipine, en particulier les symptômes d'hypotension, de tachycardie, de nausées ou de maux de tête.
3. Déterminer le taux d'observance du traitement (nimodipine ou placebo).
4. Déterminer le taux de grossesse clinique pour chaque bras d'intervention (nimodipine ou placebo) pendant le cycle de traitement COS et IUI.

Critère principal

1. La présence ou l'absence d'une poussée de LH aux jours 1 et 2 de l'intervention. La poussée de LH sera déterminée par des taux sériques de LH au moins deux fois supérieurs à la LH sérique de base.

   LH sérique de base = (sérum du jour 3 du cycle [LH] + sérum du jour 7 du cycle [LH]) /2.

   Critère secondaire

2. Profil des effets secondaires des médicaments :

   • Hypotension symptomatique [Remarque : les signes vitaux ne seront pas systématiquement enregistrés]
   • Tachycardie symptomatique [Remarque : les signes vitaux ne seront pas systématiquement enregistrés]
   • Mal de tête
   • Nausées (auto-déclaration ; questionnaire construit)
3. Observance du patient au traitement (auto-déclaration ; questionnaire construit)
4. Grossesse clinique (BHCG positif et preuve échographique de la fréquence cardiaque fœtale)

Étudier le design

Recrutement / Évaluation de base La population de l'étude sera dérivée d'un groupe de patients référés au TCART (Centre de Toronto pour les technologies de procréation assistée ; Toronto, Canada). Les patientes qui ont fait l'objet d'une évaluation complète de l'infertilité et qui ont ensuite été recommandées pour subir une stimulation ovarienne contrôlée et une insémination intra-utérine seront approchées et recrutées pour participer à l'étude. Les patients seront sélectionnés et évalués pour leur éligibilité (sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion) par contact direct avec l'un des investigateurs de l'étude ou du personnel de recherche dédié.

Randomisation La randomisation sera générée par ordinateur dans une conception en bloc de 6 patients. Six enveloppes opaques correspondantes qui renferment le médicament en aveugle seront administrées séquentiellement aux patients consentants. La randomisation sera effectuée au début du cycle COH et par conséquent les données seront analysées comme une analyse en intention de traiter.

Procédures en aveugle Les patients et le personnel médical ne seront pas informés des bras de traitement. Les groupes nimodipine (30 mg po qid) et placebo (placebo po qid) recevront 8 comprimés identiques avec les mêmes instructions d'auto-administration. Les capsules seront uniquement identifiées par un numéro d'étude unique pour permettre une analyse précise à la fin de l'étude. Une seule pharmacie sera responsable de la mise en aveugle, de l'étiquetage et de l'emballage des médicaments. Seul le coordinateur de l'étude (DN), qui ne sera pas impliqué cliniquement avec les participants à l'étude, restera ouvert.

Interventions

Formulation du médicament Nimotop® (Nimodipine) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Bloqueur des canaux calciques. Capsules orales de gélatine molle de 30 mg.

Schéma posologique La nimodipine est rapidement absorbée après administration orale, atteignant un pic de concentration en une heure. Il a une demi-vie d'environ 1 à 2 heures et une demi-vie de clairance terminale de 8 heures, et nécessite donc une administration relativement fréquente. Il est actuellement approuvé pour le traitement aigu de l'hémorragie sous-arachnoïdienne, avec un schéma posologique de 60 mg po q4h pendant 21 jours consécutifs. Plusieurs études pharmacocinétiques se sont concentrées sur des doses de 30 mg trois fois par jour sans preuve d'accumulation.

Dans notre étude, l'intervention sera initiée une fois que la maturation du follicule ovarien aura été documentée (taille du follicule ovarien ≥ 1 de ≥ 17 mm) et que l'absence de poussée prématurée de LH aura été confirmée - cela sera classé comme jour d'intervention 0. Les patientes recevront de la nimodipine par voie orale 30 mg quatre fois par jour sur une période de deux jours avec le schéma posologique suivant :

• Intervention Jour 0 - midi / après-midi / coucher (3 doses)
• Intervention Jour 1 - matin / midi / après-midi / coucher (4 doses)
• Intervention Jour 2 - matin (1 dose)

Période de sevrage La nimodipine est éliminée presque exclusivement sous forme de métabolites. Moins de 1 % est récupéré dans l'urine sous forme inchangée. Plus de 95 % du médicament est lié aux protéines plasmatiques. La nimodipine a une demi-vie de 1 à 2 heures, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 8 heures. Il devrait être complètement éliminé du corps en 40 heures environ.

Contre-indications à l'utilisation de la nimodipine

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de Nimodipine.
• L'utilisation de la nimodipine en association avec la rifampicine

Précautions d'emploi de la nimodipine

• La prudence s'impose chez les patients souffrant d'hypotension
• La nimodipine est métabolisée par le système du cytochrome P450 3A4. Par conséquent, les médicaments (ou le jus de pamplemousse) connus pour inhiber ou induire cette enzyme doivent être pris en compte, notamment :
• Rifampicine
• Quinupristine / Dalfopristine
• Acide valproïque
• Nortryptyline

Variables de résultat secondaires :

• Effets secondaires - Nausées, maux de tête, étourdissements, étourdissements, diaphorèse, présyncope ou palpitations/tachycardie.
• Observance du traitement - Nombre de comprimés pris (sur les 8 comprimés prescrits), moment approprié de la prise du médicament (selon les instructions)
• Grossesse clinique → test sérique bHCG positif 2 semaines après IUI et documentation échographique d'un rythme cardiaque fœtal

Étude - Induction et surveillance de l'ovulation retardée :

• Contrairement à la pratique courante, notre protocole d'étude prévoit un délai de deux jours pour l'injection d'hCG après la détection échographique d'un follicule ovarien mature (jour d'intervention 0). À ce stade, les patients auront déjà été randomisés et en aveugle pour recevoir de la nimodipine 30 mg po qid, ou un placebo po qid pendant deux jours pour idéalement prévenir la poussée naturelle de LH pendant 48 heures supplémentaires.
• Pendant la période de deux jours, tous les patients de l'étude (nimodipine ou placebo) continueront d'être surveillés quotidiennement à la clinique (les matins du jour 1 et du jour 2), ce qui comprendra une échographie transvaginale et des mesures sériques d'estradiol, de LH et de progestérone.
• Si, au cours de la période de deux jours, une poussée de LH est détectée lors de la surveillance quotidienne du matin (par exemple, le jour 1 ou le jour 2), le protocole standard d'induction de l'ovulation et d'IIU sera lancé - injection de hCG 250 mcg le même après-midi et deux IUI réalisées 16 heures et 40 heures après l'injection d'hCG. Le participant cessera de prendre le médicament qui lui a été attribué après la détection d'une poussée de LH.
• Si une poussée de LH n'est pas détectée lors de la surveillance quotidienne le jour 1, le patient continuera à prendre les médicaments qui lui ont été attribués et à effectuer une surveillance quotidienne.
• Si une poussée de LH n'est pas détectée lors de la surveillance quotidienne au jour 2, l'ovulation sera induite le même après-midi (~ 17 h) par l'injection d'hCG 250 mcg suivie d'une seule IUI 40 heures plus tard.

Innocuité et événements indésirables Les patients subissant un COS et une IUI sont régulièrement surveillés pour une réponse optimale au traitement et le moment de l'IIU. Par conséquent, les investigateurs de cette étude auront également la possibilité d'observer de près toute sécurité ou tout événement indésirable associé à la durée de deux jours de l'intervention active (nimodipine 30 mg po qid x 48 heures). Plus précisément, tous les patients seront interrogés sur l'observance des médicaments (nimodipine et placebo) et les effets secondaires ressentis lors de la surveillance du cycle du matin (jour 1 et jour 2).

La nimodipine a traditionnellement été étudiée à des doses, des fréquences et une durée plus élevées. Selon la monographie du produit1, un schéma posologique de nimodipine 60 mg po q4h a entraîné les effets indésirables suivants : hypotension (3,8 %), nausées (1,2 %), céphalées (1,2 %) et bradycardie (1 %). La prise en charge conservatrice consistait à arrêter la nimodipine et était généralement efficace pour inverser les symptômes.

Plan d'analyse des données / Plan statistique Les données seront exprimées en moyenne +/- ET ou en pourcentage, le cas échéant. Des échantillons indépendants seront comparés à l'aide du test t de Student. Le test du chi carré et le test exact de Fisher seront utilisés pour les données catégorielles. Une valeur P de

Taille et puissance de l'échantillon Les calculs de la taille de l'échantillon ont été effectués à l'aide du programme informatique PS : Calcul de la puissance et de la taille de l'échantillon par William Dupont. Nous prévoyons une étude d'échantillons indépendants de traitements et de contrôles avec une randomisation 1:1. L'opinion d'experts / les données antérieures suggèrent qu'environ 50 % des patients du groupe placebo auront une poussée naturelle de LH détectée au jour 2 après l'intervention après qu'une maturation folliculaire a été atteinte15. Si 20 % des patients du bras nimodipine ont une poussée naturelle de LH détectée au jour 2 après l'intervention, nous aurons besoin de 38 sujets dans chacun des bras de l'étude pour rejeter l'hypothèse nulle (les deux groupes ont une incidence égale de poussée naturelle de LH le jour 2 post intervention) avec une puissance de 0,8 et une probabilité d'erreur de type I de 0,05. Nous prévoyons un taux d'abandon d'environ 15 % conduisant à un recrutement total de 90 patients (45 par groupe d'étude).