Uso de um bloqueador de canal de cálcio para prevenir surtos prematuros de hormônio luteinizante em pacientes com infertilidade (nimodipine)

Em mulheres em idade reprodutiva, os ciclos ovulatórios regulares geram 1-2 folículos ovarianos maduros a cada mês. Aproximadamente no meio do ciclo, um pico natural de LH é observado e previsivelmente induz a ovulação dentro de 24-36 horas. O LH é um hormônio produzido pela hipófise anterior e é liberado em resposta ao GnRH. Concomitantemente, o GnRH é sintetizado e liberado de maneira pulsátil pelos neurônios GnRH no hipotálamo.

Um dos passos essenciais para uma fertilização in vitro bem-sucedida é garantir a aspiração no tempo certo de folículos maduros dos ovários antes da ovulação. Se a ovulação precedesse a aspiração, os ovócitos já teriam sido liberados e se tornariam impossíveis de serem obtidos. Portanto, inibir a ovulação espontânea é um componente crucial da recuperação bem-sucedida de oócitos. No cenário clínico da IUI, não é necessária a coleta de ovócitos, mas o momento apropriado da inseminação em relação à ovulação é crítico.

Um aumento prematuro de LH e subsequente luteinização prematura pode ocorrer em até um terço dos ciclos de estimulação ovariana usando gonadotrofinas (aplicável a ambos os ciclos IUI e FIV), tornando-se uma das principais causas de cancelamento do tratamento e tendo um impacto negativo nos resultados da gravidez 2-5 . Os medicamentos mais comumente usados ​​para prevenir um aumento prematuro de LH são os agonistas de GnRH e, mais recentemente, os antagonistas de GnRH. Ambos são comumente administrados por via subcutânea diariamente e atuam na glândula pituitária anterior (através de diferentes mecanismos) para inibir a liberação de LH. Além do custo e ônus adicionais para o paciente, esses medicamentos estão associados a protocolos de tratamento prolongados e diminuição da resposta ovariana à estimulação.

A nimodipina é um bloqueador dos canais de cálcio único com propriedades lipofílicas e maior afinidade pela vasculatura cerebral e, portanto, tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Em um estudo em camundongos com hemorragia intracerebral induzida, o tratamento com nimodipina melhorou o fluxo sanguíneo cerebral e apresentou efeitos anti-isquêmicos. A nimodipina obteve a aprovação do FDA para reduzir a gravidade dos déficits neurológicos em pacientes que tiveram uma hemorragia subaracnóidea recente.

A nível celular, demonstrou-se que a nimodipina inibe a atividade pulsátil da expressão do gene GnRH, uma propriedade intrínseca dos neurônios GnRH que é necessária para o início adequado do surto de LH. Especificamente, a nimodipina bloqueia os canais de cálcio controlados por voltagem do tipo L, que impedem o influxo de cálcio extracelular e subsequentemente a estimulação da liberação de GnRH. A secreção pulsátil intrínseca de GnRH tem sido diretamente associada às mudanças rítmicas na concentração intracelular de cálcio nos neurônios de GnRH.

Objetivos e pontos finais do estudo

Objetivo primário

1. Determinar se a nimodipina pode efetivamente inibir o pico natural de LH em mulheres submetidas à estimulação ovariana controlada e inseminação intra-uterina.

   Objetivos Secundários

2. Determinar o perfil de efeitos colaterais da medicação nimodipina, especificamente sintomas de hipotensão, taquicardia, náusea ou dor de cabeça.
3. Determinar a taxa de adesão ao tratamento (nimodipina ou placebo).
4. Determinar a taxa de gravidez clínica para cada braço de intervenção (nimodipina ou placebo) durante o ciclo de tratamento de COS e IUI.

Ponto final primário

1. A presença ou ausência de pico de LH no Dia 1 e Dia 2 da intervenção. O pico de LH será determinado pelos níveis séricos de LH de pelo menos duas vezes o LH sérico basal.

   Soro basal LH = (soro do dia 3 do ciclo [LH] + soro do dia 7 do ciclo [LH]) /2.

   Ponto final secundário

2. Perfil de efeitos colaterais de medicamentos:

   • Hipotensão sintomática [Nota: sinais vitais não serão registrados rotineiramente]
   • Taquicardia sintomática [Nota: sinais vitais não serão registrados rotineiramente]
   • Dor de cabeça
   • Náusea (auto-relato; questionário construído)
3. Adesão ao tratamento do paciente (auto-relato; questionário construído)
4. Gravidez clínica (BHCG positivo e evidência ultrassonográfica da frequência cardíaca fetal)

Design de estudo

Recrutamento / Avaliação de linha de base A população do estudo será derivada de um grupo de pacientes encaminhados ao TCART (Toronto Center for Assisted Reproductive Technology; Toronto, Canadá). Pacientes que foram exaustivamente avaliadas quanto à infertilidade e subsequentemente recomendadas para serem submetidas a estimulação ovariana controlada e inseminação intra-uterina serão abordadas e recrutadas para participar do estudo. Os pacientes serão rastreados e avaliados quanto à elegibilidade (com base nos critérios de inclusão e exclusão) por contato direto de um dos investigadores dedicados do estudo ou equipe de pesquisa dedicada.

Randomização A randomização será gerada por computador em um desenho de bloco de 6 pacientes. Seis envelopes opacos correspondentes que encerram a medicação cega serão administrados sequencialmente aos pacientes que consentem. A randomização será realizada no início do ciclo de COH e, consequentemente, os dados serão analisados ​​como uma análise de intenção de tratar.

Procedimentos de ocultação Tanto os pacientes quanto a equipe médica serão cegos para os braços de tratamento. Tanto o grupo nimodipina (30 mg VO qid) quanto o grupo placebo (placebo PO qid) receberão 8 comprimidos idênticos com as mesmas instruções para auto-administração. As cápsulas serão identificadas apenas por um número de estudo exclusivo para permitir uma análise precisa no final do estudo. Uma única farmácia será responsável por cegar, rotular e embalar o medicamento. Apenas o coordenador do estudo (DN), que não estará envolvido clinicamente com os participantes do estudo, permanecerá sem ocultação.

Intervenções

Formulação do Medicamento Nimotop® (Nimodipina) Bayer Pharmaceuticals Corporation. Bloqueador dos canais de cálcio. Cápsulas de gelatina mole oral de 30 mg.

Regime de dosagem A nimodipina é rapidamente absorvida após administração oral, atingindo uma concentração máxima em uma hora. Tem uma meia-vida de aproximadamente 1-2 horas e uma meia-vida de depuração terminal de 8 horas e, portanto, requer administração relativamente frequente. Atualmente está aprovado para o tratamento agudo da hemorragia subaracnóidea, com posologia de 60mg VO a cada 4 horas por 21 dias consecutivos. Vários estudos farmacocinéticos se concentraram em doses de 30 mg três vezes ao dia sem evidência de acúmulo.

Em nosso estudo, a intervenção será iniciada assim que a maturação do folículo ovariano for documentada (≥1 tamanho do folículo ovariano ≥ 17mm) e a ausência de um aumento prematuro de LH for confirmada - isso será classificado como dia 0 da intervenção. Os pacientes receberão nimodipina oral 30 mg quatro vezes ao dia durante um período de dois dias com o seguinte esquema de dosagem:

• Intervenção Dia 0 - meio-dia / tarde / hora de dormir (3 doses)
• Intervenção Dia 1 - manhã / meio-dia / tarde / hora de dormir (4 doses)
• Intervenção Dia 2 - manhã (1 dose)

Período de eliminação A nimodipina é eliminada quase exclusivamente na forma de metabólitos. Menos de 1% é recuperado na urina como fármaco inalterado. Mais de 95% da medicação está ligada às proteínas plasmáticas. A nimodipina tem meia-vida de 1-2 horas, com meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 8 horas. Deve ser completamente eliminado do corpo em cerca de 40 horas.

Contra-indicações ao uso de Nimodipina

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes de Nimodipina.
• O uso de Nimodipina em combinação com Rifampicina

Precauções no uso de Nimodipina

• É necessária cautela em pacientes com hipotensão
• A nimodipina é metabolizada pelo sistema do citocromo P450 3A4, portanto, medicamentos (ou suco de toranja) conhecidos por inibir ou induzir essa enzima devem ser levados em consideração, incluindo:
• Rifampicina
• Quinupristina / Dalfopristina
• Ácido valpróico
• Nortriptilina

Variáveis ​​de resultado secundário:

• Efeitos colaterais - Náusea, dor de cabeça, vertigem, tontura, diaforese, pré-sincopal ou palpitações/taquicardia.
• Cumprimento do tratamento - Número de comprimidos tomados (dos 8 comprimidos prescritos), horário apropriado da medicação (conforme as instruções)
• Gravidez clínica → teste sérico de bHCG positivo 2 semanas após IUI e documentação ultrassonográfica de frequência cardíaca fetal

Estudo - Indução e monitoramento da ovulação atrasada:

• Desviando da prática de rotina, nosso protocolo de estudo exigirá um atraso de dois dias na injeção de hCG após a detecção ultrassonográfica de um folículo ovariano maduro (intervenção dia 0). Neste momento, os pacientes já terão sido randomizados e cegos para receber nimodipina 30 mg po qid, ou placebo po qid por dois dias para prevenir idealmente o pico natural de LH por mais 48 horas.
• Durante o período de dois dias, todos os pacientes do estudo (nimodipina ou placebo) continuarão a ser monitorados diariamente na clínica (manhãs do dia 1 e dia 2), que incluirá ultrassom transvaginal e medições séricas de estradiol, LH e progesterona.
• Se durante o período de dois dias for detectado um pico de LH durante o monitoramento matinal diário (por exemplo, no dia 1 ou no dia 2), o protocolo padrão de indução da ovulação e IUI será iniciado - injeção de hCG 250 mcg na mesma tarde e duas IUIs realizada 16 horas e 40 horas após a injeção de hCG. O participante interromperá o uso da medicação atribuída após a detecção de um pico de LH.
• Se um pico de LH não for detectado durante o monitoramento diário no dia 1, o paciente continuará tomando a medicação prescrita e com monitoramento diário.
• Se um pico de LH não for detectado durante o monitoramento diário no dia 2, a ovulação será induzida na mesma tarde (~ 17h) pela injeção de hCG 250 mcg seguida de uma única IUI 40 horas depois.

Segurança e eventos adversos Os pacientes submetidos a COS e IUI são monitorados regularmente quanto à resposta ideal ao tratamento e ao momento da IUI. Portanto, os investigadores neste estudo também terão a oportunidade de observar de perto qualquer segurança ou eventos adversos associados à duração de dois dias da intervenção ativa (nimodipina 30mg po qid x 48 horas). Especificamente, todos os pacientes serão questionados sobre a adesão à medicação (nimodipina e placebo) e os efeitos colaterais experimentados durante o monitoramento do ciclo matinal (dia 1 e dia 2).

A nimodipina tem sido tradicionalmente investigada em altas doses, frequências e maior duração. De acordo com a monografia do produto1, um esquema posológico de nimodipina 60mg VO a cada 4 horas resultou nos seguintes efeitos colaterais: hipotensão (3,8%), náusea (1,2%), cefaléia (1,2%) e bradicardia (1%). O manejo conservador consistiu na suspensão do nimodipino e, em geral, foi eficaz na reversão dos sintomas.

Plano de Análise de Dados/Plano Estatístico Os dados serão expressos como média +/- DP ou porcentagem quando aplicável. Amostras independentes serão comparadas pelo teste t de Student. O teste qui-quadrado e o teste exato de Fisher serão utilizados para dados categóricos. Um valor P de

Tamanho e poder da amostra Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados usando o programa de computador PS: Power and sample sizecalcul de William Dupont. Estamos planejando um estudo de amostras independentes de tratamentos e controles com randomização 1:1. A opinião de especialistas/dados anteriores sugerem que aproximadamente 50% dos pacientes no grupo placebo terão um pico natural de LH detectado no dia 2 após a intervenção, após atingir a maturação folicular15. Se 20% dos pacientes no braço de nimodipina tiverem um pico natural de LH detectado no dia 2 após a intervenção, precisaremos de 38 indivíduos em cada um dos braços do estudo para rejeitar a hipótese nula (ambos os grupos têm incidência igual de pico natural de LH no dia 2 pós-intervenção) com um poder de 0,8 e uma probabilidade de erro tipo I de 0,05. Prevemos uma taxa de abandono de aproximadamente 15%, levando a um recrutamento total de 90 pacientes (45 por braço do estudo).