異染性白質ジストロフィー（MLD）の遺伝子治療
2022年11月4日 更新者：Orchard Therapeutics
異染性白質ジストロフィーの治療のための造血幹細胞遺伝子治療の第 I/II 相臨床試験
この第 I/II 相臨床試験は、アリールスルファターゼ A (ARSA) をコードする遺伝子の変異に起因するまれな遺伝性ライソゾーム蓄積症 (LSD) である異染性白質ジストロフィー (MLD) に罹患した患者へのレンチウイルスベクターベースの遺伝子治療の適用で構成されています。エンザイム。
この医薬品は、機能的な ARSA cDNA が第 3 世代 VSV-G シュードタイプ レンチウイルス ベクターによって導入された自己 CD34+ 造血幹細胞/前駆細胞で構成されています。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
20
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
-
Milan、イタリア、20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
5年歳未満 (子)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 後期乳児バリアントを有する発症前の MLD 患者。
- 初期の若年性バリアントを有する前症状または初期症状の MLD 患者。
- -親/保護者が署名したインフォームドコンセントが得られた患者。
除外基準:
- -HIV RNAおよび/またはHCV RNAおよび/またはHBV DNA陽性患者;
- 腫瘍性疾患に罹患している患者;
- -MDS / AMLに典型的な細胞遺伝学的変化のある患者;
- -末端器官機能またはその他の重篤な疾患を有する患者。研究者の判断により、患者をこの研究への参加に不適切にする;
- 利用可能になる可能性のある他の試験/他の治療アプローチに登録された患者;
- -過去6か月間に同種造血幹細胞移植を受けた患者;
- -同種造血幹細胞移植を受けた患者で、ドナー由来の細胞が残っている証拠があります。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：OTL-200 遺伝子治療
ARSA cDNA をコードするレンチウイルスベクターで ex vivo で形質導入された CD34+ 細胞
|
骨髄から採取され、ヒト ARSA cDNA をコードするレンチウイルスベクターで ex vivo で形質導入された自家造血幹細胞/前駆細胞
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
粗大運動機能測定 (GMFM) スコアの改善
時間枠：治療後24ヶ月
|
治療の 24 か月後に評価された、歴史的対照 MLD 集団の GMFM スコアと比較した場合、治療を受けた患者の総 GMFM スコアの 10% の改善。
|
治療後24ヶ月
|
|
残留アリールスルファターゼ A (ARSA) 活性の増加
時間枠：治療後24ヶ月
|
総末梢血単核細胞 (PBMC) で測定された、治療前の値と比較した残留 ARSA 活性の有意な増加
|
治療後24ヶ月
|
|
コンディショニングレジメン関連の安全性
時間枠：移植後+60日目
|
絶対好中球数 (ANC) < 500/μl と定義され、骨髄 (BM) 回復の証拠がなく、細胞のバックアップ管理が必要な、移植失敗または造血再構成の遅延 (長期の無形成) がないこと。
|
移植後+60日目
|
|
前処置レジメンに関連する毒性
時間枠：治療後3年
|
治療を受けた患者の短期および長期の追跡調査に適用される有害事象（AE）（NCI≧2）および検査パラメータ（NCI≧3）の監視によって決定される、レジメンに関連する毒性がないことコンディショニングレジメンに関連する罹患率を評価するため
|
治療後3年
|
|
レンチウイルス形質導入細胞注入の短期的な安全性と忍容性
時間枠：治療注入後48時間
|
有害事象の報告と、細胞注入に対する全身反応（発熱、頻脈、吐き気と嘔吐、関節痛、発疹）のモニタリングに基づいて評価されます。
評価は、注入後48時間以内に重篤な副作用（SAR）がないことでも構成されます。
|
治療注入後48時間
|
|
レンチウイルス導入細胞注入の長期安全性
時間枠：ベースライン、治療後 1、3、6、および 12 か月、その後は年 1 回
|
レプリケーション コンピテント レンチウイルスの不在: 血清ヒト免疫不全ウイルス (HIV) p24 抗原の酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) テストによって評価されます。
陽性の HIV p24 検査結果は、a) 水疱性口内炎ウイルス G (VSV-G) エンベロープ (PBMC) の DNA PCR および b) HIV-pol リボ核酸 (RNA) の逆転写 (RT) PCR (プラズマ）。
|
ベースライン、治療後 1、3、6、および 12 か月、その後は年 1 回
|
|
レンチウイルス導入細胞注入の長期安全性
時間枠：ベースライン、治療後 3、6、12 か月、その後は年 1 回
|
異常なクローン増殖の欠如: 臨床および実験室監視、TCR Vβ レパートリー分析、および骨髄検査によって監視されます。
|
ベースライン、治療後 3、6、12 か月、その後は年 1 回
|
|
レンチウイルス導入細胞注入の長期安全性
時間枠：治療後 6 か月と 12 か月、その後は 1 年に 1 回
|
レンチウイルスベクターの組み込み部位解析も実施
|
治療後 6 か月と 12 か月、その後は 1 年に 1 回
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
導入遺伝子に対する免疫応答の欠如 (免疫ブロット分析)。
時間枠：ベースライン、治療後 3、6、および 12 か月、その後は年 1 回
|
機能的な ARSA 酵素に対する免疫応答が予想されない場合でも、治療を受けた被験者は、定義されたスケジュールで抗 ARSA 抗体について監視されます。
|
ベースライン、治療後 3、6、および 12 か月、その後は年 1 回
|
|
神経電図検査 (ENG) の神経伝導速度 (NCV) インデックスおよび全脳 MRI スコア。
時間枠：治療後24ヶ月
|
NCV インデックスと全脳 MRI スコアは、過去の対照 MLD 集団で観察されたスコアと比較されます。 過去のコントロール MLD 集団と比較した、さまざまな年齢での MLD (GMFC-MLD) レベルの総運動機能分類。 |
治療後24ヶ月
|
|
形質導入細胞の生着
時間枠：治療後12ヶ月
|
LV 陽性コロニーのパーセンテージとして評価された、骨髄由来のクローン前駆細胞における 4% を超える形質導入細胞の生着。
全ＰＢＭＣ、全ＢＭ、および末梢血（ＰＢ）および骨髄（ＢＭ）細胞亜集団における細胞当たりのベクターコピー数（ＶＣＮ）も評価される。
|
治療後12ヶ月
|
|
IQ測定値が55以上
時間枠：治療後24、30、36ヶ月
|
神経心理検査で55以上のIQ（重度認知障害の閾値）を測定
|
治療後24、30、36ヶ月
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
スポンサー
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2010年4月9日
一次修了 (実際)
2018年4月9日
研究の完了 (予想される)
2025年3月15日
試験登録日
最初に提出
2012年3月16日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年3月21日
最初の投稿 (見積もり)
2012年3月22日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年11月9日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年11月4日
最終確認日
2022年11月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (その他の識別子：IRCCS San Raffaele)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
リソソーム蓄積症の臨床試験
-
Adelphi Values LLCBlueprint Medicines Corporation完了肥満細胞性白血病 (MCL) | 攻撃的な全身性肥満細胞症 (ASM) | SM w Assoc Clonal Hema Non-mast Cell Lineage Disease (SM-AHNMD) | くすぶり全身性肥満細胞症 (SSM) | 無痛性全身性肥満細胞症 (ISM) ISM サブグループが完全に募集されましたアメリカ
OTL-200 遺伝子治療の臨床試験
-
Orchard TherapeuticsOspedale San Raffaele積極的、募集していない
-
Orchard TherapeuticsOspedale San Raffaele積極的、募集していない
-
University Hospital, ToulouseInstitut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France; Clinical Research Center,... と他の協力者完了