Terapia gênica para leucodistrofia metacromática (MLD)
4 de novembro de 2022 atualizado por: Orchard Therapeutics
Um ensaio clínico de fase I/II da terapia genética com células-tronco hematopoiéticas para o tratamento da leucodistrofia metacromática
Este ensaio clínico de Fase I/II consiste na aplicação de terapia gênica baseada em vetor lentiviral a pacientes afetados por Leucodistrofia Metacromática (MLD), um raro distúrbio hereditário de armazenamento lisossômico (LSD) resultante de mutações no gene que codifica a Arilsulfatase A (ARSA). enzima.
O medicamento consiste em células estaminais/progenitoras hematopoiéticas CD34+ autólogas nas quais é introduzido um ADNc ARSA funcional por meio de vetores lentivirais pseudotipados VSV-G de 3ª geração.
Visão geral do estudo
Status
Ativo, não recrutando
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
20
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Milan, Itália, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Não mais velho que 5 anos (Filho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com DLM pré-sintomáticos com a variante infantil tardia;
- Pacientes com DLM pré ou precocemente sintomáticos com a variante juvenil precoce;
- Foi obtido o consentimento informado dos pacientes para os quais os pais/responsáveis assinaram.
Critério de exclusão:
- pacientes HIV RNA e/ou HCV RNA e/ou HBV DNA positivos;
- Pacientes acometidos por doenças neoplásicas;
- Pacientes com alterações citogenéticas típicas de SMD/AML;
- Pacientes com funções de órgãos-alvo ou qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo;
- Pacientes inscritos em outros estudos/outras abordagens terapêuticas que possam se tornar disponíveis;
- Paciente submetido a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas nos últimos seis meses;
- Paciente submetido a transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas com evidência de células residuais de origem do doador.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Terapia Gênica OTL-200
Células CD34+ transduzidas ex vivo com vetor lentiviral que codifica ARSA cDNA
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Células-tronco/progenitoras hematopoiéticas autólogas coletadas da medula óssea e transduzidas ex vivo com um vetor lentiviral que codifica o cDNA ARSA humano
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Melhora da pontuação da Medida da Função Motora Grossa (GMFM)
Prazo: 24 meses após o tratamento
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Uma melhoria de 10% da pontuação GMFM total em pacientes tratados, quando comparada com as pontuações GMFM na população de controle histórico MLD, avaliada 24 meses após o tratamento.
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24 meses após o tratamento
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Aumento da atividade residual da Arilsulfatase A (ARSA)
Prazo: 24 meses após o tratamento
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Um aumento significativo da atividade ARSA residual em comparação com os valores pré-tratamento, medidos no total de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs)
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24 meses após o tratamento
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Segurança relacionada ao regime de condicionamento
Prazo: +60 dias após o transplante
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Ausência de falha de enxerto ou reconstituição hematopoiética retardada (aplasia prolongada), definida como Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) <500/µl, sem evidência de recuperação de Medula Óssea (MO), exigindo administração de backup celular.
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+60 dias após o transplante
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Toxicidade relacionada ao regime de condicionamento
Prazo: 3 anos após o tratamento
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A ausência de toxicidade relacionada ao regime, conforme determinado por uma vigilância de eventos adversos (EAs) (NCI ≥2) e parâmetros laboratoriais (NCI ≥3) que serão aplicados no acompanhamento de curto e longo prazo dos pacientes tratados para avaliar o grau de morbidade associado ao regime de condicionamento
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3 anos após o tratamento
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A segurança e tolerabilidade a curto prazo da infusão de células transduzidas por lentivírus
Prazo: 48 horas após a infusão do tratamento
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Será avaliado com base na notificação de EAs e monitoramento das reações sistêmicas à infusão de células (febre, taquicardia, náuseas e vômitos, dor articular, erupção cutânea).
A avaliação também consistirá na ausência de Reações Adversas Graves (SARs) dentro de 48 horas após a infusão.
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48 horas após a infusão do tratamento
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A segurança a longo prazo da infusão de células transduzidas por lentivírus
Prazo: linha de base, 1, 3, 6 e 12 meses após o tratamento, então uma vez por ano
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Ausência de Lentivírus Competente para Replicação: Avaliado por meio de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) para o antígeno p24 do vírus da imunodeficiência humana (HIV) sérico.
O resultado positivo do teste HIV p24 está sujeito a testes de segundo nível, incluindo: a) PCR de DNA para envelope do vírus da estomatite vesicular G (VSV-G) (PBMC) e b) PCR de transcrição reversa (RT) para ácido ribonucléico (RNA) pol de HIV ( plasma).
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linha de base, 1, 3, 6 e 12 meses após o tratamento, então uma vez por ano
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A segurança a longo prazo da infusão de células transduzidas por lentivírus
Prazo: linha de base, 3, 6 e 12 meses após o tratamento, então uma vez por ano
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Ausência de Proliferação Clonal Anormal: monitorada por vigilância clínica e laboratorial, análise do repertório TCR Vβ e exame da medula óssea.
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linha de base, 3, 6 e 12 meses após o tratamento, então uma vez por ano
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A segurança a longo prazo da infusão de células transduzidas por lentivírus
Prazo: 6 e 12 meses após o tratamento, depois uma vez por ano
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A análise do local de integração do vetor lentiviral também será realizada
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6 e 12 meses após o tratamento, depois uma vez por ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A ausência de respostas imunes contra o transgene (análises de imunoblot).
Prazo: linha de base, 3, 6 e 12 meses após o tratamento, então uma vez por ano
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Mesmo que não sejam esperadas respostas imunes contra a enzima ARSA funcional, os indivíduos tratados serão monitorados para anticorpos anti-ARSA em um cronograma definido.
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linha de base, 3, 6 e 12 meses após o tratamento, então uma vez por ano
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Índice de Velocidade de Condução Nervosa (NCV) para Eletroneurografia (ENG) e escore total de ressonância magnética cerebral.
Prazo: 24 meses após o tratamento
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O índice NCV e a pontuação total da ressonância magnética do cérebro serão comparados com as pontuações observadas na população de controle histórico de MLD. Classificação da função motora grossa para níveis de MLD (GMFC-MLD) em diferentes idades em comparação com a população de controle histórico de MLD. |
24 meses após o tratamento
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Enxerto de células transduzidas
Prazo: 12 meses após o tratamento
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Enxerto de células transduzidas acima de 4% em células progenitoras clonogênicas derivadas da medula óssea, avaliadas como a porcentagem de colônias LV-positivas.
O número de cópias do vetor (VCN) por célula em PBMC total, BM total e subpopulações de células de sangue periférico (PB) e medula óssea (BM) também serão avaliadas.
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12 meses após o tratamento
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Medição de QI acima de 55
Prazo: 24, 30 e 36 meses após o tratamento
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A medição de um QI acima de 55 (limiar para comprometimento cognitivo grave) em testes neuropsicológicos
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24, 30 e 36 meses após o tratamento
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
9 de abril de 2010
Conclusão Primária (Real)
9 de abril de 2018
Conclusão do estudo (Antecipado)
15 de março de 2025
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
16 de março de 2012
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
21 de março de 2012
Primeira postagem (Estimativa)
22 de março de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
9 de novembro de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
4 de novembro de 2022
Última verificação
1 de novembro de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Metabólicas
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Desmielinizantes
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Metabolismo, Erros Inatos
- Distúrbios do metabolismo lipídico
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Esfingolipidoses
- Doenças do Armazenamento Lisossomal, Sistema Nervoso
- Lipidoses
- Metabolismo Lipídico, Erros Inatos
- Leucoencefalopatias
- Doenças Desmielinizantes Hereditárias do Sistema Nervoso Central
- Sulfatidose
- Doenças de Armazenamento Lisossomal
- Leucodistrofia Metacromática
Outros números de identificação do estudo
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Outro identificador: IRCCS San Raffaele)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Terapia Gênica OTL-200
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Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAtivo, não recrutandoDoenças de Armazenamento Lisossomal | Leucodistrofia MetacromáticaItália
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Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAtivo, não recrutandoDoença de Armazenamento Lisossomal | Leucodistrofia MetacromáticaItália
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PfizerAtivo, não recrutandoHemofilia AEspanha, Taiwan, Austrália, Estados Unidos, Japão, França, Peru, Alemanha, Republica da Coréia, Reino Unido, Arábia Saudita, Canadá, Grécia, Suécia, Brasil, Itália