Genterapi for metakromatisk leukodystrofi (MLD)
1. desember 2025 oppdatert av: Orchard Therapeutics
En fase I/II klinisk studie av hematopoetisk stamcelle-genterapi for behandling av metakromatisk leukodystrofi
Denne kliniske fase I/II studien består av bruk av lentiviral vektorbasert genterapi til pasienter som er rammet av metakromatisk leukodystrofi (MLD), en sjelden arvelig lysosomal lagringsforstyrrelse (LSD) som er et resultat av mutasjoner i genet som koder for Arylsulfatase A (ARSA) enzym.
Legemidlet består av autologe CD34+ hematopoietiske stam-/progenitorceller hvor et funksjonelt ARSA cDNA introduseres ved hjelp av 3. generasjons VSV-G pseudotype lentivirale vektorer.
Studieoversikt
Status
Fullført
Intervensjon / Behandling
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
20
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Ikke eldre enn 3 år (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Presymptomatiske MLD-pasienter med den sene infantile varianten;
- Pre- eller tidligsymptomatiske MLD-pasienter med den tidlige juvenile varianten;
- Pasienter som foreldre/foresatte har signert informert samtykke for.
Ekskluderingskriterier:
- HIV RNA og/eller HCV RNA og/eller HBV DNA positive pasienter;
- Pasienter rammet av neoplastiske sykdommer;
- Pasienter med cytogenetiske endringer typiske for MDS/AML;
- Pasienter med endeorganfunksjoner eller andre alvorlige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien;
- Pasienter som er registrert i andre studier/andre terapeutiske tilnærminger som kan bli tilgjengelige;
- Pasient som gjennomgikk allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon de siste seks månedene;
- Pasient som gjennomgikk allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon med tegn på gjenværende celler av donoropprinnelse.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: OTL-200 genterapi
CD34+ celler transdusert ex vivo med lentiviral vektor som koder for ARSA cDNA
|
Autologe hematopoietiske stam-/stamceller samlet fra benmargen og transdusert ex vivo med en lentiviral vektor som koder for humant ARSA cDNA
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forbedring av GMFM-poengsum (Gross Motor Function Measure).
Tidsramme: 24 måneder etter behandling
|
En forbedring på 10 % av den totale GMFM-skåren hos behandlede pasienter, sammenlignet med GMFM-skårene i den historiske kontroll-MLD-populasjonen, evaluert 24 måneder etter behandling.
|
24 måneder etter behandling
|
|
Økning av gjenværende Arylsulfatase A (ARSA) aktivitet
Tidsramme: 24 måneder etter behandling
|
En betydelig økning av gjenværende ARSA-aktivitet sammenlignet med verdier før behandling, målt i totalt perifere blodmononukleære celler (PBMC)
|
24 måneder etter behandling
|
|
Kondisjonsregime-relatert sikkerhet
Tidsramme: +60 dager etter transplantasjon
|
Fravær av engraftmentsvikt eller forsinket hematopoietisk rekonstitusjon (forlenget aplasi), definert som absolutt nøytrofiltall (ANC) <500/µl, uten tegn på gjenoppretting av benmarg (BM), som krever cellulær reserveadministrasjon.
|
+60 dager etter transplantasjon
|
|
Kondisjonsregime-relatert toksisitet
Tidsramme: 3 år etter behandling
|
Fravær av regimerelatert toksisitet, bestemt av en overvåking av uønskede hendelser (AE) (NCI ≥2) og laboratorieparametre (NCI ≥3) som vil bli brukt i kort- og langtidsoppfølgingen av de behandlede pasientene for å vurdere graden av sykelighet knyttet til kondisjoneringsregimet
|
3 år etter behandling
|
|
Kortsiktig sikkerhet og tolerabilitet av lentiviral-transdusert celleinfusjon
Tidsramme: 48 timer etter behandlingsinfusjon
|
Det vil bli evaluert på grunnlag av bivirkningsrapportering og overvåking av systemiske reaksjoner på celleinfusjon (feber, takykardi, kvalme og oppkast, leddsmerter, hudutslett).
Evaluering vil også bestå av fravær av alvorlige bivirkninger (SARs) innen 48 timer etter infusjon.
|
48 timer etter behandlingsinfusjon
|
|
Den langsiktige sikkerheten ved lentiviral-transdusert celleinfusjon
Tidsramme: baseline, 1, 3, 6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
Fravær av replikasjonskompetent lentivirus: Vurdert via enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) test for serum humant immunsviktvirus (HIV) p24-antigen.
Positivt HIV p24-testresultat er gjenstand for testing på andre nivå, inkludert: a) DNA PCR for vesikulær stomatittvirus G (VSV-G) konvolutt (PBMC) og b) revers transkripsjon (RT) PCR for HIV-pol ribonukleinsyre (RNA) ( plasma).
|
baseline, 1, 3, 6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
|
Den langsiktige sikkerheten ved lentiviral-transdusert celleinfusjon
Tidsramme: baseline, 3, 6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
Fravær av unormal klonal spredning: overvåkes av klinisk overvåking og laboratorieovervåking, TCR Vβ-repertoaranalyse og benmargsundersøkelse.
|
baseline, 3, 6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
|
Den langsiktige sikkerheten ved lentiviral-transdusert celleinfusjon
Tidsramme: 6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
Lentiviral vektorintegrasjonsstedanalyse vil også bli utført
|
6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fravær av immunresponser mot transgenet (immunoblotanalyser).
Tidsramme: baseline, 3, 6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
Selv om immunresponser mot det funksjonelle ARSA-enzymet ikke forventes, vil behandlede forsøkspersoner bli overvåket for anti-ARSA-antistoffer etter en definert tidsplan.
|
baseline, 3, 6 og 12 måneder etter behandling, deretter en gang i året
|
|
Nerve Conduction Velocity (NCV) Indeks for Elektroneurografi (ENG) og total hjerne-MR-score.
Tidsramme: 24 måneder etter behandling
|
NCV-indeksen og den totale hjerne-MR-skåren vil bli sammenlignet med skårene observert i den historiske kontroll-MLD-populasjonen. Bruttomotorisk funksjonsklassifisering for MLD (GMFC-MLD) nivåer ved forskjellige aldre sammenlignet med den historiske kontroll MLD-populasjonen. |
24 måneder etter behandling
|
|
Transdusert celleengraftment
Tidsramme: 12 måneder etter behandling
|
Transdusert celletransplantasjon over 4 % i benmargsavledede klonogene stamceller, vurdert som prosentandelen av LV-positive kolonier.
Vektorkopinummer (VCN) per celle i total PBMC, total BM og perifert blod (PB) og benmarg (BM) cellesubpopulasjoner vil også bli evaluert.
|
12 måneder etter behandling
|
|
IQ-måling over 55
Tidsramme: 24, 30 og 36 måneder etter behandling
|
Målingen av en IQ over 55 (terskel for alvorlig kognitiv svikt) ved nevropsykologiske tester
|
24, 30 og 36 måneder etter behandling
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studieleder: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
9. april 2010
Primær fullføring (Faktiske)
9. april 2018
Studiet fullført (Faktiske)
19. september 2025
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
16. mars 2012
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
21. mars 2012
Først lagt ut (Antatt)
22. mars 2012
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
5. desember 2025
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
1. desember 2025
Sist bekreftet
1. desember 2025
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Metabolisme, medfødte feil
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Metabolske sykdommer
- Demyeliniserende sykdommer
- Lipidmetabolismeforstyrrelser
- Hjernesykdommer, metabolske, medfødte
- Hjernesykdommer, metabolske
- Arvelige demyeliniserende sykdommer i sentralnervesystemet
- Leukoencefalopatier
- Lipidmetabolisme, medfødte feil
- Lysosomale lagringssykdommer, nervesystemet
- Sfingolipidoser
- Lipidoser
- Sulfatidose
- Medfødte, arvelige og neonatale sykdommer og abnormiteter
- Ernæringsmessige og metabolske sykdommer
- Lysosomale lagringssykdommer
- Leukodystrofi, metakromatisk
Andre studie-ID-numre
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Annen identifikator: IRCCS San Raffaele)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .