Geeniterapia metakromaattiseen leukodystrofiaan (MLD)
maanantai 1. joulukuuta 2025 päivittänyt: Orchard Therapeutics
Vaiheen I/II kliininen tutkimus hematopoieettisesta kantasolugeeniterapiasta metakromaattisen leukodystrofian hoitoon
Tämä vaiheen I/II kliininen tutkimus koostuu lentivirusvektoriin perustuvan geeniterapian soveltamisesta potilaille, joilla on metakromaattinen leukodystrofia (MLD), harvinainen perinnöllinen lysosomaalinen varastointihäiriö (LSD), joka johtuu aryylisulfataasi A:ta (ARSA) koodaavan geenin mutaatioista. entsyymi.
Lääkevalmiste koostuu autologisista CD34+ hematopoieettisista kanta-/progenitorisoluista, joihin on viety toiminnallinen ARSA-cDNA kolmannen sukupolven VSV-G-pseudotyyppisten lentivirusvektoreiden avulla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
20
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Ei vanhempi kuin 3 vuotta (Lapsi)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Pre-oireiset MLD-potilaat, joilla on myöhäinen infantiili variantti;
- Pre- tai varhaisoireiset MLD-potilaat, joilla on varhainen juveniilivariantti;
- Potilaat, joille vanhemman/huoltajan allekirjoittama tietoinen suostumus on saatu.
Poissulkemiskriteerit:
- HIV-RNA- ja/tai HCV-RNA- ja/tai HBV-DNA-positiiviset potilaat;
- Potilaat, joilla on kasvainsairauksia;
- Potilaat, joilla on MDS/AML:lle tyypillisiä sytogeneettisiä muutoksia;
- Potilaat, joilla on elintoimintoja tai jokin muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen;
- Potilaat, jotka on otettu mukaan muihin kokeisiin/muihin hoitomenetelmiin, jotka saattavat tulla saataville;
- Potilas, jolle on tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto viimeisen kuuden kuukauden aikana;
- Potilas, jolle tehtiin allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto, jossa on todisteita luovuttajaalkuperää olevista jäännössoluista.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: OTL-200 geeniterapia
CD34+-solut transdusoivat ex vivo lentivirusvektorilla, joka koodaa ARSA-cDNA:ta
|
Autologiset hematopoieettiset kanta-/progenitorisolut kerättiin luuytimestä ja transdusoitiin ex vivo lentivirusvektorilla, joka koodaa ihmisen ARSA-cDNA:ta
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
GMFM (Gross Motor Function Measure) -pistemäärän parantaminen
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
10 %:n parannus GMFM-pisteiden kokonaismäärästä hoidetuilla potilailla verrattuna GMFM-pisteisiin historiallisen MLD-kontrollipopulaatiossa, arvioituna 24 kuukautta hoidon jälkeen.
|
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Aryylisulfataasi A:n (ARSA) jäännösaktiivisuuden lisääntyminen
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
ARSA-jäännösaktiivisuuden merkittävä kasvu verrattuna hoitoa edeltäviin arvoihin, mitattuna perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC)
|
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Hoito-ohjelmaan liittyvä turvallisuus
Aikaikkuna: +60 päivää siirron jälkeen
|
Siirrännäisen epäonnistumisen tai viivästyneen hematopoieettisen palautumisen puuttuminen (pitkittynyt aplasia), joka määritellään absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi (ANC) <500/µl, ilman todisteita luuytimen (BM) palautumisesta, mikä vaatii solun varmuuskopiointia.
|
+60 päivää siirron jälkeen
|
|
Hoito-ohjelmaan liittyvä toksisuus
Aikaikkuna: 3 vuotta hoidon jälkeen
|
Hoito-ohjelmaan liittyvän toksisuuden puuttuminen määritettynä haittatapahtumien (AE) (NCI ≥2) ja laboratorioparametrien (NCI ≥3) seurannassa, joita käytetään hoidettujen potilaiden lyhyen ja pitkän aikavälin seurannassa. hoito-ohjelmaan liittyvän sairastuvuuden asteen arvioimiseksi
|
3 vuotta hoidon jälkeen
|
|
Lentivirustransdusoidun soluinfuusion lyhytaikainen turvallisuus ja siedettävyys
Aikaikkuna: 48 tuntia hoidon infuusion jälkeen
|
Se arvioidaan haittavaikutusten raportoinnin ja soluinfuusion aiheuttamien systeemisten reaktioiden (kuume, takykardia, pahoinvointi ja oksentelu, nivelkipu, ihottuma) seurannan perusteella.
Arviointi käsittää myös vakavien haittavaikutusten (SAR) puuttumisen 48 tunnin sisällä infuusion jälkeen.
|
48 tuntia hoidon infuusion jälkeen
|
|
Lentivirustransdusoidun soluinfuusion pitkän aikavälin turvallisuus
Aikaikkuna: lähtötasolla, 1, 3, 6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
Replikaatiopätevän lentiviruksen puuttuminen: Arvioitu entsyymikytkentäisellä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA) seerumin ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) p24-antigeenin varalta.
Positiivinen HIV p24 -testitulos on toisen tason testauksen kohteena, mukaan lukien: a) DNA PCR vesicular stomatitis virus G (VSV-G) vaippa (PBMC) ja b) käänteistranskriptio (RT) PCR HIV-pol ribonukleiinihapon (RNA) osalta ( plasma).
|
lähtötasolla, 1, 3, 6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
|
Lentivirustransdusoidun soluinfuusion pitkän aikavälin turvallisuus
Aikaikkuna: lähtötilanteessa 3, 6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
Epänormaalin kloonisen proliferaation puuttuminen: seurataan kliinisellä ja laboratoriovalvonnalla, TCR Vβ -repertuaarianalyysillä ja luuydintutkimuksella.
|
lähtötilanteessa 3, 6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
|
Lentivirustransdusoidun soluinfuusion pitkän aikavälin turvallisuus
Aikaikkuna: 6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
Myös lentivirusvektorin integraatiopaikan analyysi suoritetaan
|
6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuunivasteiden puuttuminen siirtogeeniä vastaan (immunoblot-analyysit).
Aikaikkuna: lähtötasolla, 3, 6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
Vaikka immuunivasteita toiminnallista ARSA-entsyymiä vastaan ei odoteta, hoidettuja koehenkilöitä seurataan anti-ARSA-vasta-aineiden varalta määrätyn aikataulun mukaisesti.
|
lähtötasolla, 3, 6 ja 12 kuukautta hoidon jälkeen, sitten kerran vuodessa
|
|
Nerve Conduction Velocity (NCV) -indeksi elektroneurografiaa varten (ENG) ja aivojen MRI-pistemäärä.
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
NCV-indeksiä ja aivojen MRI-tulosten kokonaismäärää verrataan historiallisen MLD-kontrollipopulaatiossa havaittuihin pisteisiin. Bruttomotoristen toimintojen luokitus MLD-tasoille (GMFC-MLD) eri ikäryhmissä verrattuna historialliseen MLD-vertailupopulaatioon. |
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Transdusoitunut solunsiirto
Aikaikkuna: 12 kuukautta hoidon jälkeen
|
Transdusoitunut solunsiirto yli 4 % luuytimestä peräisin olevissa klonogeenisissa progenitorisoluissa, arvioituna LV-positiivisten pesäkkeiden prosenttiosuutena.
Vektorikopiomäärä (VCN) solua kohti kokonais-PBMC-, kokonais-BM- ja perifeerisen veren (PB) ja luuytimen (BM) solualapopulaatioissa arvioidaan myös.
|
12 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Älykkyysosamäärä yli 55
Aikaikkuna: 24, 30 ja 36 kuukautta hoidon jälkeen
|
Yli 55:n (vakavan kognitiivisen vajaatoiminnan kynnys) mittaaminen neuropsykologisissa testeissä
|
24, 30 ja 36 kuukautta hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Perjantai 9. huhtikuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 9. huhtikuuta 2018
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 19. syyskuuta 2025
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 16. maaliskuuta 2012
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 21. maaliskuuta 2012
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Torstai 22. maaliskuuta 2012
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Perjantai 5. joulukuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 1. joulukuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. joulukuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Metaboliset sairaudet
- Demyelinisoivat sairaudet
- Lipidiaineenvaihduntahäiriöt
- Aivosairaudet, Metaboliset, Synnynnäiset
- Aivosairaudet, aineenvaihdunta
- Perinnölliset keskushermoston demyelinisoivat sairaudet
- Leukoenkefalopatiat
- Lipidiaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Lysosomaaliset varastoinnin sairaudet, hermosto
- Sfingolipidoosit
- Lipidoosit
- Sulfatidoosi
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Lysosomaaliset varastointitaudit
- Leukodystrofia, metakromaattinen
Muut tutkimustunnusnumerot
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Muu tunniste: IRCCS San Raffaele)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .