Gentherapie voor metachromatische leukodystrofie (MLD)
1 december 2025 bijgewerkt door: Orchard Therapeutics
Een fase I/II klinisch onderzoek naar hematopoëtische stamcelgentherapie voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie
Deze klinische fase I/II-studie bestaat uit de toepassing van lentivirale vectorgebaseerde gentherapie bij patiënten met metachromatische leukodystrofie (MLD), een zeldzame erfelijke lysosomale stapelingsziekte (LSD) die het gevolg is van mutaties in het gen dat codeert voor het arylsulfatase A (ARSA). enzym.
Het geneesmiddel bestaat uit autologe CD34+ hematopoëtische stam-/progenitorcellen waarin een functioneel ARSA-cDNA wordt ingebracht door middel van 3e generatie VSV-G pseudogetypeerde lentivirale vectoren.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
20
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Niet ouder dan 3 jaar (Kind)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Presymptomatische MLD-patiënten met de late infantiele variant;
- Pre- of vroegsymptomatische MLD-patiënten met de vroeg-juveniele variant;
- Patiënten voor wie een ondertekende geïnformeerde toestemming van de ouder/voogd is verkregen.
Uitsluitingscriteria:
- HIV RNA en/of HCV RNA en/of HBV DNA positieve patiënten;
- Patiënten die getroffen zijn door neoplastische ziekten;
- Patiënten met cytogenetische veranderingen die kenmerkend zijn voor MDS/AML;
- Patiënten met eindorgaanfuncties of een andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek;
- Patiënten die deelnamen aan andere onderzoeken/andere therapeutische benaderingen die mogelijk beschikbaar komen;
- Patiënt die in de afgelopen zes maanden een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie heeft ondergaan;
- Patiënt die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie onderging met bewijs van resterende cellen van donoroorsprong.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: OTL-200 gentherapie
CD34+-cellen ex vivo getransduceerd met lentivirale vector die codeert voor ARSA-cDNA
|
Autologe hematopoëtische stamcellen/voorlopercellen verzameld uit het beenmerg en ex vivo getransduceerd met een lentivirale vector die codeert voor het humane ARSA-cDNA
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verbetering van de Gross Motor Function Measure (GMFM)-score
Tijdsspanne: 24 maanden na de behandeling
|
Een verbetering van 10% van de totale GMFM-score bij behandelde patiënten, in vergelijking met de GMFM-scores in de historische MLD-controlepopulatie, geëvalueerd 24 maanden na de behandeling.
|
24 maanden na de behandeling
|
|
Toename van resterende Arylsulfatase A (ARSA) activiteit
Tijdsspanne: 24 maanden na de behandeling
|
Een significante toename van resterende ARSA-activiteit in vergelijking met de waarden van voor de behandeling, gemeten in totaal aantal perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's)
|
24 maanden na de behandeling
|
|
Conditioneringsregime-gerelateerde veiligheid
Tijdsspanne: op +60 dagen na transplantatie
|
De afwezigheid van implantatiefalen of vertraagde hematopoëtische reconstitutie (verlengde aplasie), gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen (ANC) <500/µl, zonder bewijs van beenmergherstel (BM), waarvoor cellulaire back-uptoediening nodig is.
|
op +60 dagen na transplantatie
|
|
Conditioneringsregime-gerelateerde toxiciteit
Tijdsspanne: 3 jaar na behandeling
|
De afwezigheid van aan het regime gerelateerde toxiciteit, zoals bepaald door een surveillance van bijwerkingen (AE's) (NCI ≥2) en laboratoriumparameters (NCI ≥3) die zullen worden toegepast bij de follow-up op korte en lange termijn van de behandelde patiënten om de mate van morbiditeit in verband met het conditioneringsregime te beoordelen
|
3 jaar na behandeling
|
|
De veiligheid en verdraagbaarheid op korte termijn van lentiviraal getransduceerde celinfusie
Tijdsspanne: 48 uur na infusie van de behandeling
|
Het zal worden geëvalueerd op basis van rapportage van bijwerkingen en monitoring van de systemische reacties op celinfusie (koorts, tachycardie, misselijkheid en braken, gewrichtspijn, huiduitslag).
Evaluatie zal ook bestaan uit de afwezigheid van ernstige bijwerkingen (SAR's) binnen 48 uur na infusie.
|
48 uur na infusie van de behandeling
|
|
De veiligheid op lange termijn van lentiviraal getransduceerde celinfusie
Tijdsspanne: basislijn, 1, 3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
Afwezigheid van replicatie Competent lentivirus: beoordeeld via enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)-test voor serum humaan immunodeficiëntievirus (HIV) p24-antigeen.
Een positief HIV-p24-testresultaat is onderworpen aan tweedelijnstests, waaronder: a) DNA-PCR voor vesiculaire stomatitisvirus G (VSV-G) envelop (PBMC) en b) reverse transcriptie (RT) PCR voor HIV-pol ribonucleïnezuur (RNA) ( plasma).
|
basislijn, 1, 3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
|
De veiligheid op lange termijn van lentiviraal getransduceerde celinfusie
Tijdsspanne: basislijn, 3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
Afwezigheid van abnormale klonale proliferatie: gecontroleerd door klinische en laboratoriumsurveillance, TCR Vβ-repertoireanalyse en beenmergonderzoek.
|
basislijn, 3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
|
De veiligheid op lange termijn van lentiviraal getransduceerde celinfusie
Tijdsspanne: 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
Lentivirale vectorintegratieplaatsanalyse zal ook worden uitgevoerd
|
6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De afwezigheid van immuunresponsen tegen het transgen (immunoblot-analyses).
Tijdsspanne: basislijn, 3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
Zelfs als er geen immuunresponsen tegen het functionele ARSA-enzym worden verwacht, zullen behandelde proefpersonen volgens een vastgesteld schema worden gecontroleerd op anti-ARSA-antilichamen.
|
basislijn, 3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna eenmaal per jaar
|
|
Nerve Conduction Velocity (NCV) Index voor Electroneurography (ENG) en totale MRI-score van de hersenen.
Tijdsspanne: 24 maanden na de behandeling
|
De NCV-index en de totale MRI-score van de hersenen zullen worden vergeleken met de scores die zijn waargenomen in de historische MLD-controlepopulatie. Gross Motor Function Classificatie voor MLD (GMFC-MLD)-niveaus op verschillende leeftijden in vergelijking met de historische controle-MLD-populatie. |
24 maanden na de behandeling
|
|
Getransduceerde celtransplantatie
Tijdsspanne: 12 maanden na behandeling
|
Getransduceerde celtransplantatie van meer dan 4% in van beenmerg afgeleide klonogene voorlopercellen, beoordeeld als het percentage LV-positieve kolonies.
Het aantal vectorkopieën (VCN) per cel in de totale subpopulaties van PBMC-, totale BM- en perifere bloed- (PB) en beenmergcellen (BM) zal ook worden geëvalueerd.
|
12 maanden na behandeling
|
|
IQ-meting boven de 55
Tijdsspanne: 24, 30 en 36 maanden na de behandeling
|
Het meten van een IQ boven de 55 (drempel voor ernstige cognitieve stoornissen) bij neuropsychologische testen
|
24, 30 en 36 maanden na de behandeling
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie directeur: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
9 april 2010
Primaire voltooiing (Werkelijk)
9 april 2018
Studie voltooiing (Werkelijk)
19 september 2025
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
16 maart 2012
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
21 maart 2012
Eerst geplaatst (Geschat)
22 maart 2012
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
5 december 2025
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
1 december 2025
Laatst geverifieerd
1 december 2025
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Metabolisme, aangeboren fouten
- Genetische ziekten, aangeboren
- Metabole ziekten
- Demyeliniserende ziekten
- Stoornissen in het metabolisme van lipiden
- Hersenziekten, metabolisch, aangeboren
- Hersenziekten, Metabool
- Erfelijke demyeliniserende ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Leuko-encefalopathieën
- Lipidenmetabolisme, aangeboren fouten
- Lysosomale stapelingsziekten, zenuwstelsel
- Sfingolipidosen
- Lipidosen
- Sulfatidose
- Aangeboren, erfelijke en neonatale ziekten en afwijkingen
- Voedings- en stofwisselingsziekten
- Lysosomale stapelingsziekten
- Leukodystrofie, metachromatisch
Andere studie-ID-nummers
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Andere identificatie: IRCCS San Raffaele)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .