Terapia génica para la leucodistrofia metacromática (MLD)
1 de diciembre de 2025 actualizado por: Orchard Therapeutics
Un ensayo clínico de fase I/II de terapia génica con células madre hematopoyéticas para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática
Este ensayo clínico de Fase I/II consiste en la aplicación de terapia génica basada en vectores lentivirales a pacientes afectados de leucodistrofia metacromática (MLD), un raro trastorno hereditario de almacenamiento lisosomal (LSD) resultante de mutaciones en el gen que codifica la arilsulfatasa A (ARSA) enzima.
El medicamento consiste en células madre/progenitoras hematopoyéticas CD34+ autólogas en las que se introduce un ADNc de ARSA funcional por medio de vectores lentivirales pseudotipados VSV-G de tercera generación.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
20
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
No mayor que 3 años (Niño)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con MLD presintomáticos con la variante infantil tardía;
- Pacientes con MLD presintomático o sintomático temprano con la variante juvenil temprana;
- Pacientes para los que se ha obtenido el consentimiento informado firmado por los padres/tutores.
Criterio de exclusión:
- pacientes positivos para ARN del VIH y/o ARN del VHC y/o ADN del VHB;
- Pacientes afectados por enfermedades neoplásicas;
- Pacientes con alteraciones citogenéticas propias de SMD/LMA;
- Pacientes con funciones de órganos diana o cualquier otra enfermedad grave que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio;
- Pacientes inscritos en otros ensayos/otros enfoques terapéuticos que podrían estar disponibles;
- Paciente que se sometió a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en los últimos seis meses;
- Paciente que se sometió a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos con evidencia de células residuales de origen donante.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia génica OTL-200
Células CD34+ transducidas ex vivo con vector lentiviral que codifica ADNc de ARSA
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Células madre/progenitoras hematopoyéticas autólogas recolectadas de la médula ósea y transducidas ex vivo con un vector lentiviral que codifica el ADNc de ARSA humano
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mejora de la puntuación de la Medida de la Función Motora Gruesa (GMFM)
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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Una mejora del 10 % de la puntuación total de GMFM en los pacientes tratados, en comparación con las puntuaciones de GMFM en la población MLD de control histórica, evaluada 24 meses después del tratamiento.
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24 meses después del tratamiento
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Aumento de la actividad de Arilsulfatasa A residual (ARSA)
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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Un aumento significativo de la actividad residual de ARSA en comparación con los valores previos al tratamiento, medidos en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) totales
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24 meses después del tratamiento
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Seguridad relacionada con el régimen de acondicionamiento
Periodo de tiempo: a +60 días después del trasplante
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La ausencia de falla del injerto o reconstitución hematopoyética retrasada (aplasia prolongada), definida como Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <500/µl, sin evidencia de recuperación de la médula ósea (MO), que requiere administración de respaldo celular.
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a +60 días después del trasplante
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Toxicidad relacionada con el régimen de acondicionamiento
Periodo de tiempo: 3 años después del tratamiento
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La ausencia de toxicidad relacionada con el régimen, según lo determinado por una vigilancia de eventos adversos (EA) (NCI ≥2) y parámetros de laboratorio (NCI ≥3) que se aplicarán en el seguimiento a corto y largo plazo de los pacientes tratados para evaluar el grado de morbilidad asociada al régimen de acondicionamiento
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3 años después del tratamiento
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La seguridad y tolerabilidad a corto plazo de la infusión de células transducidas por lentivirus
Periodo de tiempo: 48 horas después de la infusión del tratamiento
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Se evaluará sobre la base de informes de EA y seguimiento de las reacciones sistémicas a la infusión de células (fiebre, taquicardia, náuseas y vómitos, dolor en las articulaciones, erupción cutánea).
La evaluación también consistirá en la ausencia de reacciones adversas graves (SAR) dentro de las 48 horas posteriores a la infusión.
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48 horas después de la infusión del tratamiento
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La seguridad a largo plazo de la infusión de células transducidas por lentivirus
Periodo de tiempo: inicial, 1, 3, 6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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Ausencia de lentivirus competentes para la replicación: Evaluado a través de una prueba de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) para el antígeno p24 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en suero.
El resultado positivo de la prueba de VIH p24 está sujeto a pruebas de segundo nivel que incluyen: a) PCR de ADN para la cubierta del virus G de la estomatitis vesicular (VSV-G) (PBMC) y b) PCR de transcripción inversa (RT) para el ácido poliribonucleico (ARN) del VIH ( plasma).
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inicial, 1, 3, 6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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La seguridad a largo plazo de la infusión de células transducidas por lentivirus
Periodo de tiempo: inicial, 3, 6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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Ausencia de proliferación clonal anómala: supervisada mediante vigilancia clínica y de laboratorio, análisis del repertorio TCR Vβ y examen de la médula ósea.
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inicial, 3, 6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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La seguridad a largo plazo de la infusión de células transducidas por lentivirus
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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También se realizará el análisis del sitio de integración del vector lentiviral.
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6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La ausencia de respuestas inmunitarias contra el transgén (análisis de inmunotransferencia).
Periodo de tiempo: inicial, 3, 6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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Incluso si no se esperan respuestas inmunitarias contra la enzima ARSA funcional, los sujetos tratados serán monitoreados para detectar anticuerpos anti-ARSA en un programa definido.
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inicial, 3, 6 y 12 meses después del tratamiento, luego una vez al año
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Índice de velocidad de conducción nerviosa (NCV) para electroneurografía (ENG) y puntuación de resonancia magnética cerebral total.
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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El índice NCV y la puntuación total de resonancia magnética del cerebro se compararán con las puntuaciones observadas en la población MLD de control histórica. Clasificación de la función motora gruesa para los niveles de MLD (GMFC-MLD) a diferentes edades en comparación con la población MLD de control histórica. |
24 meses después del tratamiento
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Injerto de células transducidas
Periodo de tiempo: 12 meses después del tratamiento
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Injerto de células transducidas superior al 4 % en células progenitoras clonogénicas derivadas de médula ósea, evaluado como el porcentaje de colonias positivas para LV.
También se evaluará el número de copias del vector (VCN) por célula en las subpoblaciones de células de PBMC total, BM total y sangre periférica (PB) y médula ósea (BM).
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12 meses después del tratamiento
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Medición de coeficiente intelectual superior a 55
Periodo de tiempo: 24, 30 y 36 meses después del tratamiento
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La medición de un coeficiente intelectual superior a 55 (umbral de deterioro cognitivo grave) en pruebas neuropsicológicas
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24, 30 y 36 meses después del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
9 de abril de 2010
Finalización primaria (Actual)
9 de abril de 2018
Finalización del estudio (Actual)
19 de septiembre de 2025
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
16 de marzo de 2012
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de marzo de 2012
Publicado por primera vez (Estimado)
22 de marzo de 2012
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
5 de diciembre de 2025
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
1 de diciembre de 2025
Última verificación
1 de diciembre de 2025
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades desmielinizantes
- Trastornos del metabolismo de los lípidos
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Enfermedades desmielinizantes hereditarias del sistema nervioso central
- Leucoencefalopatías
- Metabolismo de lípidos, errores congénitos
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal, sistema nervioso
- Esfingolipidosis
- Lipidosis
- Sulfatidosis
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal
- Leucodistrofia Metacromática
Otros números de identificación del estudio
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Otro identificador: IRCCS San Raffaele)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .