Thérapie génique pour la leucodystrophie métachromatique (MLD)
1 décembre 2025 mis à jour par: Orchard Therapeutics
Un essai clinique de phase I/II sur la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques pour le traitement de la leucodystrophie métachromatique
Cet essai clinique de phase I/II consiste en l'application de la thérapie génique à base de vecteurs lentiviraux aux patients atteints de leucodystrophie métachromatique (MLD), un trouble héréditaire rare du stockage lysosomal (LSD) résultant de mutations du gène codant pour l'arylsulfatase A (ARSA) enzyme.
Le médicament est constitué de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques CD34+ autologues dans lesquelles un ADNc ARSA fonctionnel est introduit au moyen de vecteurs lentiviraux pseudotypés VSV-G de 3ème génération.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
20
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Milan, Italie, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Pas plus vieux que 3 ans (Enfant)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Patients MLD pré-symptomatiques avec la variante infantile tardive ;
- Patients MLD pré- ou symptomatiques précoces avec la variante juvénile précoce ;
- Patients pour lesquels un consentement éclairé signé par un parent/tuteur a été obtenu.
Critère d'exclusion:
- Patients positifs pour l'ARN du VIH et/ou l'ARN du VHC et/ou l'ADN du VHB ;
- Patients affectés par des maladies néoplasiques ;
- Patients présentant des altérations cytogénétiques typiques du SMD/LAM ;
- Patients présentant des fonctions d'organes cibles ou toute autre maladie grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude ;
- Patients inscrits à d'autres essais/autres approches thérapeutiques qui pourraient devenir disponibles ;
- Patient ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques au cours des six mois précédents ;
- Patient ayant subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avec preuve de cellules résiduelles provenant du donneur.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie génique OTL-200
Cellules CD34+ transduites ex vivo avec un vecteur lentiviral codant pour l'ADNc d'ARSA
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Cellules souches/progénitrices hématopoïétiques autologues prélevées dans la moelle osseuse et transduites ex vivo avec un vecteur lentiviral codant pour l'ADNc de l'ARSA humain
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Amélioration du score de mesure de la fonction motrice globale (GMFM)
Délai: 24 mois après le traitement
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Une amélioration de 10 % du score GMFM total chez les patients traités, par rapport aux scores GMFM de la population MLD témoin historique, évaluée 24 mois après le traitement.
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24 mois après le traitement
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Augmentation de l'activité résiduelle de l'Arylsulfatase A (ARSA)
Délai: 24 mois après le traitement
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Une augmentation significative de l'activité ARSA résiduelle par rapport aux valeurs de pré-traitement, mesurée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) totales
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24 mois après le traitement
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Sécurité liée au régime de conditionnement
Délai: à +60 jours après la greffe
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L'absence d'échec de la prise de greffe ou de reconstitution hématopoïétique retardée (aplasie prolongée), définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl, sans signe de récupération de la moelle osseuse (MO), nécessitant une administration cellulaire de secours.
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à +60 jours après la greffe
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Toxicité liée au régime de conditionnement
Délai: 3 ans après traitement
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L'absence de toxicité liée au régime, telle que déterminée par une surveillance des événements indésirables (EI) (NCI ≥2) et des paramètres de laboratoire (NCI ≥3) qui seront appliqués dans le suivi à court et à long terme des patients traités afin d'évaluer le degré de morbidité associé au régime de conditionnement
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3 ans après traitement
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L'innocuité et la tolérabilité à court terme de l'infusion de cellules transduites par des lentivirus
Délai: 48 heures après la perfusion du traitement
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Elle sera évaluée sur la base de la notification des EI et du suivi des réactions systémiques à la perfusion cellulaire (fièvre, tachycardie, nausées et vomissements, douleurs articulaires, rash cutané).
L'évaluation consistera également en l'absence de réactions indésirables graves (SAR) dans les 48 heures suivant la perfusion.
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48 heures après la perfusion du traitement
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L'innocuité à long terme de l'infusion de cellules transduites par des lentivirus
Délai: au départ, 1, 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis une fois par an
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Absence de lentivirus compétent pour la réplication : évaluée par un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) pour l'antigène p24 du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sérique.
Le résultat positif du test VIH p24 est soumis à des tests de deuxième niveau, notamment : a) PCR ADN pour l'enveloppe du virus de la stomatite vésiculeuse G (VSV-G) (PBMC) et b) PCR de transcription inverse (RT) pour l'acide ribonucléique (ARN) VIH-pol ( plasma).
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au départ, 1, 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis une fois par an
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L'innocuité à long terme de l'infusion de cellules transduites par des lentivirus
Délai: au départ, 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis une fois par an
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Absence de prolifération clonale anormale : surveillée par surveillance clinique et biologique, analyse du répertoire TCR Vβ et examen de la moelle osseuse.
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au départ, 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis une fois par an
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L'innocuité à long terme de l'infusion de cellules transduites par des lentivirus
Délai: 6 et 12 mois après le traitement, puis 1 fois par an
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Une analyse du site d'intégration des vecteurs lentiviraux sera également effectuée
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6 et 12 mois après le traitement, puis 1 fois par an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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L'absence de réponses immunitaires contre le transgène (analyses par immunoblot).
Délai: au départ, 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis une fois par an
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Même si des réponses immunitaires contre l'enzyme fonctionnelle ARSA ne sont pas attendues, les sujets traités seront surveillés pour les anticorps anti-ARSA selon un calendrier défini.
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au départ, 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis une fois par an
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Indice de vitesse de conduction nerveuse (NCV) pour l'électroneurographie (ENG) et score total d'IRM cérébrale.
Délai: 24 mois après le traitement
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L'indice NCV et le score total d'IRM cérébrale seront comparés aux scores observés dans la population MLD témoin historique. Classification de la fonction motrice globale pour les niveaux de MLD (GMFC-MLD) à différents âges par rapport à la population MLD de contrôle historique. |
24 mois après le traitement
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Greffe cellulaire transduite
Délai: 12 mois après le traitement
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Greffe cellulaire transduite supérieure à 4 % dans les cellules progénitrices clonogéniques dérivées de la moelle osseuse, évaluée en pourcentage de colonies LV-positives.
Le nombre de copies de vecteur (VCN) par cellule dans les sous-populations totales de PBMC, de BM totales et de cellules du sang périphérique (PB) et de la moelle osseuse (BM) sera également évalué.
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12 mois après le traitement
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Mesure de QI supérieure à 55
Délai: 24, 30 et 36 mois après le traitement
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La mesure d'un QI supérieur à 55 (seuil des troubles cognitifs sévères) lors de tests neuro-psychologiques
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24, 30 et 36 mois après le traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
9 avril 2010
Achèvement primaire (Réel)
9 avril 2018
Achèvement de l'étude (Réel)
19 septembre 2025
Dates d'inscription aux études
Première soumission
16 mars 2012
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
21 mars 2012
Première publication (Estimé)
22 mars 2012
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
5 décembre 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
1 décembre 2025
Dernière vérification
1 décembre 2025
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Métabolisme, erreurs innées
- Maladies génétiques, innées
- Maladies métaboliques
- Maladies démyélinisantes
- Troubles du métabolisme lipidique
- Maladies cérébrales, métaboliques, innées
- Maladies cérébrales métaboliques
- Maladies héréditaires démyélinisantes du système nerveux central
- Leucoencéphalopathies
- Métabolisme des lipides, erreurs innées
- Maladies de surcharge lysosomale, système nerveux
- Sphingolipidoses
- Lipidoses
- Sulfatidose
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Maladies nutritionnelles et métaboliques
- Maladies de surcharge lysosomale
- Leucodystrophie métachromatique
Autres numéros d'identification d'étude
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Autre identifiant: IRCCS San Raffaele)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .