Генная терапия метахроматической лейкодистрофии (MLD)
1 декабря 2025 г. обновлено: Orchard Therapeutics
Клинические испытания фазы I/II генной терапии гемопоэтическими стволовыми клетками для лечения метахроматической лейкодистрофии
Это клиническое исследование фазы I/II состоит из применения генной терапии на основе лентивирусного вектора к пациентам, страдающим метахроматической лейкодистрофией (МЛД), редкой наследственной лизосомной болезнью накопления (ЛСД), возникающей в результате мутаций в гене, кодирующем арилсульфатазу А (АРСА). фермент.
Лекарственный препарат состоит из аутологичных CD34+ гемопоэтических стволовых клеток/клеток-предшественников, в которые с помощью псевдотипированных лентивирусных векторов 3-го поколения VSV-G введена функциональная кДНК ARSA.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
20
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Milan, Италия, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Не старше 3 года (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Пресимптоматические пациенты с МЛД с поздним инфантильным вариантом;
- Пациенты с пре- или ранними симптомами MLD с ранним ювенильным вариантом;
- Пациенты, для которых родители/опекуны подписали информированное согласие, были получены.
Критерий исключения:
- ВИЧ-положительные пациенты, и/или РНК ВГС, и/или ДНК ВГВ;
- Пациенты, страдающие опухолевыми заболеваниями;
- Пациенты с цитогенетическими изменениями, типичными для МДС/ОМЛ;
- Пациенты с нарушением функции органов-мишеней или любым другим тяжелым заболеванием, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для включения в данное исследование;
- Пациенты, включенные в другие испытания/другие терапевтические подходы, которые могут стать доступными;
- Пациент, перенесший аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в предыдущие шесть месяцев;
- Пациент, перенесший аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с признаками остаточных клеток донорского происхождения.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Генная терапия OTL-200
Клетки CD34+, трансдуцированные ex vivo лентивирусным вектором, кодирующим кДНК ARSA
|
Аутологичные гемопоэтические стволовые клетки/клетки-предшественники, собранные из костного мозга и трансдуцированные ex vivo лентивирусным вектором, кодирующим кДНК ARSA человека
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Улучшение оценки общей двигательной функции (GMFM)
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Улучшение на 10% общего балла GMFM у пролеченных пациентов по сравнению с баллами GMFM в исторической контрольной популяции MLD, оцененной через 24 месяца после лечения.
|
24 месяца после лечения
|
|
Повышение остаточной активности арилсульфатазы А (ARSA)
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Значительное увеличение остаточной активности ARSA по сравнению со значениями до лечения, измеренное в общем количестве мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК)
|
24 месяца после лечения
|
|
Безопасность, связанная с режимом кондиционирования
Временное ограничение: через +60 дней после трансплантации
|
Отсутствие отторжения трансплантата или замедленного восстановления кроветворения (длительная аплазия), определяемое как абсолютное число нейтрофилов (АНК) <500/мкл, без признаков восстановления костного мозга (КМ), требующее клеточного резервного введения.
|
через +60 дней после трансплантации
|
|
Токсичность, связанная с режимом кондиционирования
Временное ограничение: Через 3 года после лечения
|
Отсутствие токсичности, связанной с режимом, что определяется наблюдением за нежелательными явлениями (НЯ) (NCI ≥2) и лабораторными параметрами (NCI ≥3), которые будут применяться в краткосрочном и долгосрочном наблюдении за пролеченными пациентами. для оценки степени заболеваемости, связанной с режимом кондиционирования
|
Через 3 года после лечения
|
|
Краткосрочная безопасность и переносимость инфузии трансдуцированных лентивирусом клеток
Временное ограничение: Через 48 часов после лечебной инфузии
|
Он будет оцениваться на основании сообщений о нежелательных явлениях и мониторинга системных реакций на инфузию клеток (лихорадка, тахикардия, тошнота и рвота, боль в суставах, кожная сыпь).
Оценка также будет заключаться в отсутствии серьезных побочных реакций (SAR) в течение 48 часов после инфузии.
|
Через 48 часов после лечебной инфузии
|
|
Долгосрочная безопасность инфузии трансдуцированных лентивирусом клеток
Временное ограничение: исходно, через 1, 3, 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
Отсутствие компетентного к репликации лентивируса: оценивали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) на сывороточный антиген р24 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Положительный результат теста на ВИЧ p24 подлежит тестированию второго уровня, включая: а) ПЦР ДНК для оболочки вируса везикулярного стоматита G (VSV-G) (РВМС) и б) ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ) для ВИЧ-поли-рибонуклеиновой кислоты (РНК) ( плазма).
|
исходно, через 1, 3, 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
|
Долгосрочная безопасность инфузии трансдуцированных лентивирусом клеток
Временное ограничение: исходно, через 3, 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
Отсутствие аномальной клональной пролиферации: контролируется клиническим и лабораторным наблюдением, анализом репертуара TCR Vβ и исследованием костного мозга.
|
исходно, через 3, 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
|
Долгосрочная безопасность инфузии трансдуцированных лентивирусом клеток
Временное ограничение: Через 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
Также будет проведен анализ сайта интеграции лентивирусного вектора.
|
Через 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Отсутствие иммунных ответов на трансген (иммуноблот-анализ).
Временное ограничение: исходно, через 3, 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
Даже если иммунный ответ против функционального фермента ARSA не ожидается, субъекты, получающие лечение, будут контролироваться на наличие антител против ARSA по определенному графику.
|
исходно, через 3, 6 и 12 месяцев после лечения, затем 1 раз в год
|
|
Индекс скорости нервной проводимости (NCV) для электронейрографии (ENG) и общая оценка МРТ головного мозга.
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Индекс NCV и общий балл МРТ головного мозга будут сравниваться с баллами, наблюдаемыми в исторической контрольной популяции MLD. Классификация общей двигательной функции для уровней MLD (GMFC-MLD) в разном возрасте по сравнению с исторической контрольной популяцией MLD. |
24 месяца после лечения
|
|
Приживление трансдуцированных клеток
Временное ограничение: 12 месяцев после лечения
|
Приживление трансдуцированных клеток выше 4% в клоногенных клетках-предшественниках костного мозга, оцениваемое как процент LV-положительных колоний.
Также будет оцениваться количество копий вектора (VCN) на клетку в общем количестве PBMC, общем BM и субпопуляциях клеток периферической крови (PB) и костного мозга (BM).
|
12 месяцев после лечения
|
|
Измерение IQ выше 55
Временное ограничение: Через 24, 30 и 36 месяцев после лечения
|
Измерение IQ выше 55 (порог тяжелых когнитивных нарушений) при нейропсихологических тестах
|
Через 24, 30 и 36 месяцев после лечения
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
9 апреля 2010 г.
Первичное завершение (Действительный)
9 апреля 2018 г.
Завершение исследования (Действительный)
19 сентября 2025 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
16 марта 2012 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
21 марта 2012 г.
Первый опубликованный (Оцененный)
22 марта 2012 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
5 декабря 2025 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
1 декабря 2025 г.
Последняя проверка
1 декабря 2025 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Метаболизм, врожденные ошибки
- Генетические заболевания, врожденные
- Метаболические заболевания
- Демиелинизирующие заболевания
- Нарушения липидного обмена
- Заболевания головного мозга, Метаболические, Врожденные
- Заболевания головного мозга, Метаболические
- Наследственные демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы
- Лейкоэнцефалопатии
- Липидный обмен, врожденные ошибки
- Лизосомальные болезни накопления, нервная система
- Сфинголипидозы
- Липидозы
- Сульфатидоз
- Врожденные, наследственные и неонатальные заболевания и аномалии
- Пищевые и метаболические заболевания
- Лизосомальные болезни накопления
- Лейкодистрофия, метахроматическая
Другие идентификационные номера исследования
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Другой идентификатор: IRCCS San Raffaele)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .