Genterapi for metakromatisk leukodystrofi (MLD)
1. december 2025 opdateret af: Orchard Therapeutics
Et fase I/II klinisk forsøg med hæmatopoietisk stamcelle genterapi til behandling af metakromatisk leukodystrofi
Dette fase I/II kliniske forsøg består af anvendelsen af lentiviral vektor-baseret genterapi til patienter, der er ramt af metakromatisk leukodystrofi (MLD), en sjælden arvelig lysosomal lagringsforstyrrelse (LSD) som følge af mutationer i genet, der koder for Arylsulfatase A (ARSA) enzym.
Lægemidlet består af autologe CD34+ hæmatopoietiske stam-/progenitorceller, hvori et funktionelt ARSA cDNA introduceres ved hjælp af 3. generations VSV-G pseudotype lentivirale vektorer.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
20
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Ikke ældre end 3 år (Barn)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Præsymptomatiske MLD-patienter med den sene infantile variant;
- Præ- eller tidlig-symptomatiske MLD-patienter med den tidlige juvenile variant;
- Patienter, for hvilke forældre/værge har underskrevet informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- HIV RNA og/eller HCV RNA og/eller HBV DNA positive patienter;
- Patienter ramt af neoplastiske sygdomme;
- Patienter med cytogenetiske ændringer, der er typiske for MDS/AML;
- Patienter med slutorganfunktioner eller enhver anden alvorlig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse;
- Patienter, der er tilmeldt andre forsøg/andre terapeutiske tilgange, der kan blive tilgængelige;
- Patient, der gennemgik allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation i de foregående seks måneder;
- Patient, der gennemgik allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation med tegn på resterende celler af donoroprindelse.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: OTL-200 genterapi
CD34+-celler transduceret ex vivo med lentiviral vektor, der koder for ARSA-cDNA
|
Autologe hæmatopoietiske stam-/progenitorceller opsamlet fra knoglemarven og transduceret ex vivo med en Lentiviral vektor, der koder for det humane ARSA-cDNA
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forbedring af Gross Motor Function Measure (GMFM) score
Tidsramme: 24 måneder efter behandlingen
|
En forbedring på 10 % af den samlede GMFM-score hos behandlede patienter, sammenlignet med GMFM-scorerne i den historiske kontrol-MLD-population, evalueret 24 måneder efter behandling.
|
24 måneder efter behandlingen
|
|
Forøgelse af resterende Arylsulfatase A (ARSA) aktivitet
Tidsramme: 24 måneder efter behandlingen
|
En signifikant stigning i resterende ARSA-aktivitet sammenlignet med værdier før behandling, målt i totalt perifert blod mononukleære celler (PBMC'er)
|
24 måneder efter behandlingen
|
|
Konditioneringsregime-relateret sikkerhed
Tidsramme: +60 dage efter transplantation
|
Fravær af engraftmentsvigt eller forsinket hæmatopoietisk rekonstitution (forlænget aplasi), defineret som absolut neutrofilantal (ANC) <500/µl, uden tegn på gendannelse af knoglemarv (BM), hvilket kræver cellulær backup-administration.
|
+60 dage efter transplantation
|
|
Konditioneringsregime-relateret toksicitet
Tidsramme: 3 år efter behandlingen
|
Fraværet af regimerelateret toksicitet, som bestemt ved en overvågning af bivirkninger (AE'er) (NCI ≥2) og laboratorieparametre (NCI ≥3), som vil blive anvendt i den kort- og langsigtede opfølgning af de behandlede patienter for at vurdere graden af sygelighed forbundet med konditioneringsregimet
|
3 år efter behandlingen
|
|
Den kortsigtede sikkerhed og tolerabilitet af lentiviral-transduceret celleinfusion
Tidsramme: 48 timer efter behandlingsinfusion
|
Det vil blive evalueret på grundlag af bivirkningsrapportering og monitorering af de systemiske reaktioner på celleinfusion (feber, takykardi, kvalme og opkastning, ledsmerter, hududslæt).
Evalueringen vil også bestå af fravær af alvorlige bivirkninger (SAR'er) inden for 48 timer efter infusion.
|
48 timer efter behandlingsinfusion
|
|
Den langsigtede sikkerhed ved lentiviral-transduceret celleinfusion
Tidsramme: baseline, 1, 3, 6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
Fravær af replikationskompetent lentivirus: Vurderet via enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) test for serum humant immundefekt virus (HIV) p24-antigen.
Positivt HIV p24 testresultat er genstand for test på andet niveau, herunder: a) DNA PCR for vesikulær stomatitis virus G (VSV-G) kappe (PBMC) og b) revers transkription (RT) PCR for HIV-pol ribonukleinsyre (RNA) ( plasma).
|
baseline, 1, 3, 6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
|
Den langsigtede sikkerhed ved lentiviral-transduceret celleinfusion
Tidsramme: baseline, 3, 6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
Fravær af unormal klonal spredning: overvåget ved klinisk og laboratorieovervågning, TCR Vβ-repertoireanalyse og knoglemarvsundersøgelse.
|
baseline, 3, 6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
|
Den langsigtede sikkerhed ved lentiviral-transduceret celleinfusion
Tidsramme: 6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
Lentiviral vektorintegrationsstedanalyse vil også blive udført
|
6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fraværet af immunresponser mod transgenet (immunblot-analyser).
Tidsramme: baseline, 3, 6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
Selvom immunreaktioner mod det funktionelle ARSA-enzym ikke forventes, vil behandlede forsøgspersoner blive overvåget for anti-ARSA-antistoffer efter et defineret skema.
|
baseline, 3, 6 og 12 måneder efter behandlingen, derefter en gang om året
|
|
Nerve Conduction Velocity (NCV) Index for Elektroneurografi (ENG) og total hjerne-MR-score.
Tidsramme: 24 måneder efter behandlingen
|
NCV-indekset og den samlede hjerne-MRI-score vil blive sammenlignet med scores observeret i den historiske kontrol-MLD-population. Bruttomotorisk funktionsklassificering for MLD (GMFC-MLD) niveauer i forskellige aldre sammenlignet med den historiske kontrol MLD-population. |
24 måneder efter behandlingen
|
|
Transduceret celleengraftment
Tidsramme: 12 måneder efter behandlingen
|
Transduceret celletransplantation over 4 % i knoglemarvs-afledte klonogene progenitorceller, vurderet som procentdelen af LV-positive kolonier.
Vektorkopiantal (VCN) pr. celle i total PBMC, total BM og perifert blod (PB) og knoglemarv (BM) celle subpopulationer vil også blive evalueret.
|
12 måneder efter behandlingen
|
|
IQ-måling over 55
Tidsramme: 24, 30 og 36 måneder efter behandlingen
|
Måling af en IQ over 55 (tærskel for alvorlig kognitiv svækkelse) ved neuropsykologiske tests
|
24, 30 og 36 måneder efter behandlingen
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studieleder: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
9. april 2010
Primær færdiggørelse (Faktiske)
9. april 2018
Studieafslutning (Faktiske)
19. september 2025
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
16. marts 2012
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
21. marts 2012
Først opslået (Anslået)
22. marts 2012
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
5. december 2025
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
1. december 2025
Sidst verificeret
1. december 2025
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Metabolisme, medfødte fejl
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Metaboliske sygdomme
- Demyeliniserende sygdomme
- Lipidmetabolismeforstyrrelser
- Hjernesygdomme, metaboliske, medfødte
- Hjernesygdomme, metaboliske
- Arvelige demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet
- Leukoencefalopati
- Lipidmetabolisme, medfødte fejl
- Lysosomale opbevaringssygdomme, nervesystemet
- Sphingolipidoser
- Lipidoser
- Sulfatidose
- Medfødte, arvelige og neonatale sygdomme og abnormiteter
- Ernæringsmæssige og metaboliske sygdomme
- Lysosomale opbevaringssygdomme
- Leukodystrofi, Metakromatisk
Andre undersøgelses-id-numre
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Anden identifikator: IRCCS San Raffaele)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Lysosomal opbevaringssygdom
-
TakedaAktiv, ikke rekrutterende
-
Hospices Civils de LyonUkendtPatients Waiting for a Liver Transplant.Frankrig
-
Hospices Civils de LyonUkendtLever efter transplantation patienterFrankrig
-
National Institute of Neurological Disorders and...AfsluttetLysosomal opbevaringssygdomForenede Stater, Frankrig, Israel, Holland
-
AstraZenecaRekruttering
-
Alexion PharmaceuticalsAfsluttetLysosomal Acid Lipase-mangelForenede Stater
-
Fondazione SISA (Societa Italiana per lo Studio...Rekruttering
-
Alexion PharmaceuticalsAfsluttetLysosomal Acid Lipase-mangelSpanien, Tyskland, Italien, Forenede Stater, Kroatien, Canada, Den Russiske Føderation, Danmark, Det Forenede Kongerige, Belgien, Mexico, Australien, Holland, Brasilien, Kalkun
-
Alexion PharmaceuticalsAfsluttet
-
Alexion PharmaceuticalsIkke længere tilgængeligLysosomal Acid Lipase-mangel
Kliniske forsøg med OTL-200 genterapi
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktiv, ikke rekrutterendeLysosomale opbevaringssygdomme | Metakromatisk leukodystrofiItalien
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAfsluttetLysosomal opbevaringssygdom | Metakromatisk leukodystrofiItalien