Genová terapie pro metachromatickou leukodystrofii (MLD)
1. prosince 2025 aktualizováno: Orchard Therapeutics
Fáze I/II klinické studie genové terapie hematopoetických kmenových buněk pro léčbu metachromatické leukodystrofie
Tato klinická studie fáze I/II sestává z aplikace genové terapie založené na lentivirovém vektoru u pacientů postižených metachromatickou leukodystrofií (MLD), vzácnou dědičnou lysozomální střádací poruchou (LSD) vyplývající z mutací v genu kódujícím arylsulfatázu A (ARSA). enzym.
Léčivý přípravek se skládá z autologních CD34+ hematopoetických kmenových/progenitorových buněk, do kterých je zavedena funkční ARSA cDNA pomocí 3. generace VSV-G pseudotypovaných lentivirových vektorů.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Intervence / Léčba
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
20
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Milan, Itálie, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Ne starší než 3 roky (Dítě)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Presymptomatičtí pacienti s MLD s pozdní infantilní variantou;
- Pre- nebo časně symptomatičtí MLD pacienti s časnou juvenilní variantou;
- Pacienti, u kterých byl získán informovaný souhlas podepsaný rodičem/opatrovníkem.
Kritéria vyloučení:
- HIV RNA a/nebo HCV RNA a/nebo HBV DNA pozitivní pacienti;
- Pacienti postižení neoplastickými onemocněními;
- Pacienti s cytogenetickými změnami typickými pro MDS/AML;
- Pacienti s funkcemi koncových orgánů nebo jakýmkoli jiným závažným onemocněním, které by podle úsudku zkoušejícího učinilo pacienta nevhodným pro vstup do této studie;
- Pacienti zařazení do jiných studií/jiných terapeutických přístupů, které by mohly být dostupné;
- Pacient, který v předchozích šesti měsících podstoupil alogenní transplantaci krvetvorných buněk;
- Pacient, který podstoupil alogenní transplantaci krvetvorných buněk s průkazem reziduálních buněk dárcovského původu.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Genová terapie OTL-200
CD34+ buňky transdukované ex vivo lentivirovým vektorem kódujícím ARSA cDNA
|
Autologní hematopoetické kmenové/progenitorové buňky odebrané z kostní dřeně a transdukované ex vivo lentivirovým vektorem kódujícím lidskou cDNA ARSA
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zlepšení skóre Gross Motor Function Measure (GMFM).
Časové okno: 24 měsíců po léčbě
|
Zlepšení o 10 % celkového skóre GMFM u léčených pacientů ve srovnání se skóre GMFM v historické kontrolní populaci MLD, hodnocené 24 měsíců po léčbě.
|
24 měsíců po léčbě
|
|
Zvýšení aktivity zbytkové arylsulfatázy A (ARSA).
Časové okno: 24 měsíců po léčbě
|
Významné zvýšení zbytkové aktivity ARSA ve srovnání s hodnotami před léčbou, měřeno v celkových mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC)
|
24 měsíců po léčbě
|
|
Bezpečnost související s kondičním režimem
Časové okno: v +60 dnech po transplantaci
|
Absence selhání přihojení nebo opožděná hematopoetická rekonstituce (prodloužená aplazie), definovaná jako absolutní počet neutrofilů (ANC) < 500/µl, bez známek obnovy kostní dřeně (BM), vyžadující buněčnou záložní aplikaci.
|
v +60 dnech po transplantaci
|
|
Toxicita související s kondicionačním režimem
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
Absence toxicity související s režimem, jak je stanoveno sledováním nežádoucích příhod (NCI ≥2) a laboratorními parametry (NCI ≥3), které budou použity při krátkodobém a dlouhodobém sledování léčených pacientů za účelem posouzení stupně morbidity spojené s přípravným režimem
|
3 roky po léčbě
|
|
Krátkodobá bezpečnost a snášenlivost infuze lentivirem transdukovaných buněk
Časové okno: 48 hodin po léčebné infuzi
|
Bude hodnocena na základě hlášení nežádoucích účinků a monitorování systémových reakcí na infuzi buněk (horečka, tachykardie, nauzea a zvracení, bolesti kloubů, kožní vyrážka).
Hodnocení bude také sestávat z nepřítomnosti závažných nežádoucích reakcí (SAR) do 48 hodin po infuzi.
|
48 hodin po léčebné infuzi
|
|
Dlouhodobá bezpečnost infuze lentivirem transdukovaných buněk
Časové okno: výchozí stav, 1, 3, 6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
Absence replikačního kompetentního lentiviru: Stanoveno pomocí testu ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) na antigen p24 viru lidské imunodeficience (HIV) v séru.
Pozitivní výsledek testu HIV p24 podléhá testování druhé úrovně, včetně: a) DNA PCR pro obal viru vezikulární stomatitidy G (VSV-G) (PBMC) a b) reverzní transkripce (RT) PCR pro HIV-pol ribonukleovou kyselinu (RNA) ( plazma).
|
výchozí stav, 1, 3, 6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
|
Dlouhodobá bezpečnost infuze lentivirem transdukovaných buněk
Časové okno: výchozí stav, 3, 6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
Absence abnormální klonální proliferace: monitorováno klinickým a laboratorním dohledem, analýzou repertoáru TCR Vp a vyšetřením kostní dřeně.
|
výchozí stav, 3, 6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
|
Dlouhodobá bezpečnost infuze lentivirem transdukovaných buněk
Časové okno: 6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
Bude také provedena analýza místa integrace lentivirového vektoru
|
6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Absence imunitních odpovědí proti transgenu (imunoblotové analýzy).
Časové okno: výchozí stav, 3, 6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
I když se neočekávají imunitní reakce proti funkčnímu enzymu ARSA, léčené subjekty budou monitorovány na protilátky proti ARSA podle definovaného plánu.
|
výchozí stav, 3, 6 a 12 měsíců po léčbě, poté jednou ročně
|
|
Index rychlosti nervového vedení (NCV) pro elektroneurografii (ENG) a celkové skóre MRI mozku.
Časové okno: 24 měsíců po léčbě
|
Index NCV a celkové skóre MRI mozku budou porovnány se skóre pozorovanými v historické kontrolní populaci MLD. Klasifikace funkce hrubé motoriky pro hladiny MLD (GMFC-MLD) v různém věku ve srovnání s historickou kontrolní populací MLD. |
24 měsíců po léčbě
|
|
Transdukované přihojení buněk
Časové okno: 12 měsíců po léčbě
|
Transdukovaný štěp nad 4 % v klonogenních progenitorových buňkách odvozených z kostní dřeně, hodnoceno jako procento LV-pozitivních kolonií.
Bude také hodnocen počet kopií vektoru (VCN) na buňku v celkových PBMC, celkové BM a subpopulacích buněk periferní krve (PB) a kostní dřeně (BM).
|
12 měsíců po léčbě
|
|
Měření IQ nad 55
Časové okno: 24, 30 a 36 měsíců po léčbě
|
Měření IQ nad 55 (práh těžké kognitivní poruchy) při neuropsychologických testech
|
24, 30 a 36 měsíců po léčbě
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
9. dubna 2010
Primární dokončení (Aktuální)
9. dubna 2018
Dokončení studie (Aktuální)
19. září 2025
Termíny zápisu do studia
První předloženo
16. března 2012
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
21. března 2012
První zveřejněno (Odhadovaný)
22. března 2012
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
5. prosince 2025
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
1. prosince 2025
Naposledy ověřeno
1. prosince 2025
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Metabolismus, vrozené chyby
- Genetické choroby, vrozené
- Metabolické choroby
- Demyelinizační onemocnění
- Poruchy metabolismu lipidů
- Nemoci mozku, metabolické, vrozené
- Nemoci mozku, Metabolické
- Dědičná demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému
- Leukoencefalopatie
- Metabolismus lipidů, vrozené chyby
- Lysozomální střádavá onemocnění, nervový systém
- Sfingolipidózy
- Lipidózy
- Sulfatidóza
- Vrozené, dědičné a neonatální nemoci a abnormality
- Nutriční a metabolické nemoci
- Lysozomální střádavá onemocnění
- Leukodystrofie, metachromatická
Další identifikační čísla studie
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Jiný identifikátor: IRCCS San Raffaele)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Genová terapie OTL-200
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktivní, ne náborLysozomální střádavá onemocnění | Metachromatická leukodystrofieItálie
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleDokončenoLysozomální střádací onemocnění | Metachromatická leukodystrofieItálie