Terapia genowa leukodystrofii metachromatycznej (MLD)
4 listopada 2022 zaktualizowane przez: Orchard Therapeutics
Badanie kliniczne fazy I/II nad terapią genową hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu leukodystrofii metachromatycznej
To badanie kliniczne fazy I/II polega na zastosowaniu terapii genowej opartej na wektorach lentiwirusowych u pacjentów dotkniętych leukodystrofią metachromatyczną (MLD), rzadkim dziedzicznym lizosomalnym zaburzeniem spichrzeniowym (LSD) wynikającym z mutacji w genie kodującym arylosulfatazę A (ARSA) enzym.
Produkt leczniczy składa się z autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych/progenitorowych CD34+, do których wprowadzono funkcjonalny cDNA ARSA za pomocą pseudotypowanych wektorów lentiwirusowych VSV-G trzeciej generacji.
Przegląd badań
Status
Aktywny, nie rekrutujący
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
20
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
-
Milan, Włochy, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Nie starszy niż 5 lat (Dziecko)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Przedobjawowi pacjenci z MLD z wariantem późnoniemowlęcym;
- Pacjenci z MLD przed lub z wczesnymi objawami i wczesnym młodzieńczym wariantem;
- Pacjenci, u których uzyskano świadomą zgodę podpisaną przez rodzica/opiekuna.
Kryteria wyłączenia:
- HIV RNA i/lub HCV RNA i/lub HBV DNA dodatnie;
- Pacjenci dotknięci chorobami nowotworowymi;
- Pacjenci ze zmianami cytogenetycznymi typowymi dla MDS/AML;
- Pacjenci z funkcjami narządów końcowych lub jakąkolwiek inną poważną chorobą, która w ocenie badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania;
- Pacjenci włączeni do innych badań/innych podejść terapeutycznych, które mogą stać się dostępne;
- Pacjent, który przeszedł allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich sześciu miesięcy;
- Pacjent po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych z dowodami na obecność resztkowych komórek pochodzących od dawcy.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Terapia genowa OTL-200
Komórki CD34+ transdukowano ex vivo wektorem lentiwirusowym kodującym cDNA ARSA
|
Autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste/progenitorowe pobrane ze szpiku kostnego i transdukowane ex vivo wektorem lentiwirusowym kodującym ludzki cDNA ARSA
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Poprawa wyniku pomiaru funkcji motoryki dużej (GMFM).
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Poprawa o 10% całkowitego wyniku GMFM u leczonych pacjentów w porównaniu z wynikami GMFM w historycznej populacji kontrolnej MLD, ocenianej 24 miesiące po leczeniu.
|
24 miesiące po leczeniu
|
|
Zwiększenie aktywności resztkowej arylosulfatazy A (ARSA).
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Znaczący wzrost resztkowej aktywności ARSA w porównaniu z wartościami sprzed leczenia, mierzony w całkowitej liczbie jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC)
|
24 miesiące po leczeniu
|
|
Bezpieczeństwo związane z kondycjonowaniem
Ramy czasowe: +60 dni po transplantacji
|
Brak niepowodzenia wszczepienia lub opóźnionej rekonstytucji układu krwiotwórczego (przedłużająca się aplazja), zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <500/µl, bez dowodów na regenerację szpiku kostnego (BM), wymagająca podania zapasowego komórek.
|
+60 dni po transplantacji
|
|
Toksyczność związana z reżimem kondycjonowania
Ramy czasowe: 3 lata po leczeniu
|
Brak toksyczności związanej ze schematem leczenia, co określono na podstawie obserwacji zdarzeń niepożądanych (NCI ≥2) i parametrów laboratoryjnych (NCI ≥3), które będą stosowane w krótko- i długoterminowej obserwacji leczonych pacjentów w celu oceny stopnia chorobowości związanej ze schematem kondycjonowania
|
3 lata po leczeniu
|
|
Krótkoterminowe bezpieczeństwo i tolerancja infuzji komórek transdukowanych lentiwirusem
Ramy czasowe: 48 godzin po wlewie leczniczym
|
Zostanie on oceniony na podstawie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych i monitorowania ogólnoustrojowych reakcji na infuzję komórek (gorączka, tachykardia, nudności i wymioty, ból stawów, wysypka skórna).
Ocena obejmie również brak poważnych działań niepożądanych (SAR) w ciągu 48 godzin po infuzji.
|
48 godzin po wlewie leczniczym
|
|
Długoterminowe bezpieczeństwo infuzji komórek transdukowanych lentiwirusem
Ramy czasowe: wyjściową, 1, 3, 6 i 12 miesięcy po leczeniu, a następnie raz w roku
|
Brak lentiwirusa zdolnego do replikacji: oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) na obecność antygenu p24 ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
Pozytywny wynik testu na HIV p24 podlega testom drugiego stopnia obejmującym: a) PCR DNA w kierunku otoczki wirusa pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej G (VSV-G) (PBMC) oraz b) PCR z odwrotną transkrypcją (RT) w kierunku kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-pol ( osocze).
|
wyjściową, 1, 3, 6 i 12 miesięcy po leczeniu, a następnie raz w roku
|
|
Długoterminowe bezpieczeństwo infuzji komórek transdukowanych lentiwirusem
Ramy czasowe: wyjściową, 3, 6 i 12 miesięcy po leczeniu, a następnie raz w roku
|
Brak nieprawidłowej proliferacji klonalnej: monitorowanie kliniczne i laboratoryjne, analiza repertuaru TCR Vβ i badanie szpiku kostnego.
|
wyjściową, 3, 6 i 12 miesięcy po leczeniu, a następnie raz w roku
|
|
Długoterminowe bezpieczeństwo infuzji komórek transdukowanych lentiwirusem
Ramy czasowe: 6 i 12 miesięcy po zabiegu, następnie raz w roku
|
Zostanie również przeprowadzona analiza miejsca integracji wektora lentiwirusowego
|
6 i 12 miesięcy po zabiegu, następnie raz w roku
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Brak odpowiedzi immunologicznych przeciwko transgenowi (analizy immunoblot).
Ramy czasowe: wyjściową, 3, 6 i 12 miesięcy po leczeniu, a następnie raz w roku
|
Nawet jeśli nie oczekuje się odpowiedzi immunologicznych przeciwko funkcjonalnemu enzymowi ARSA, leczeni osobniki będą monitorowani pod kątem przeciwciał anty-ARSA według określonego harmonogramu.
|
wyjściową, 3, 6 i 12 miesięcy po leczeniu, a następnie raz w roku
|
|
Wskaźnik prędkości przewodzenia nerwów (NCV) dla elektroneurografii (ENG) i całkowity wynik MRI mózgu.
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Indeks NCV i całkowity wynik MRI mózgu zostaną porównane z wynikami obserwowanymi w historycznej kontrolnej populacji MLD. Klasyfikacja funkcji motoryki dużej dla poziomów MLD (GMFC-MLD) w różnym wieku w porównaniu z historyczną populacją kontrolną MLD. |
24 miesiące po leczeniu
|
|
Transdukowane wszczepienie komórek
Ramy czasowe: 12 miesięcy po leczeniu
|
Wszczep transdukowanych komórek powyżej 4% w klonogennych komórkach progenitorowych pochodzących ze szpiku kostnego, oceniany jako odsetek kolonii LV-dodatnich.
Oceniona zostanie również liczba kopii wektora (VCN) na komórkę w całkowitych PBMC, całkowitym BM i subpopulacjach komórek krwi obwodowej (PB) i szpiku kostnego (BM).
|
12 miesięcy po leczeniu
|
|
Pomiar IQ powyżej 55
Ramy czasowe: 24, 30 i 36 miesięcy po leczeniu
|
Pomiar IQ powyżej 55 (próg ciężkiego upośledzenia funkcji poznawczych) w testach neuropsychologicznych
|
24, 30 i 36 miesięcy po leczeniu
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
9 kwietnia 2010
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
9 kwietnia 2018
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
15 marca 2025
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
16 marca 2012
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
21 marca 2012
Pierwszy wysłany (Oszacować)
22 marca 2012
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
9 listopada 2022
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
4 listopada 2022
Ostatnia weryfikacja
1 listopada 2022
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby metaboliczne
- Choroby mózgu
- Choroby ośrodkowego układu nerwowego
- Choroby Układu Nerwowego
- Choroby demielinizacyjne
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Metabolizm, Wrodzone Błędy
- Zaburzenia metabolizmu lipidów
- Choroby mózgu, metaboliczne
- Choroby mózgu, metaboliczne, wrodzone
- Sfingolipidozy
- Lizosomalne choroby spichrzeniowe, układ nerwowy
- Lipidozy
- Metabolizm lipidów, błędy wrodzone
- Leukoencefalopatie
- Dziedziczne choroby demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego
- Sulfatydoza
- Lizosomalne choroby spichrzeniowe
- Leukodystrofia metachromatyczna
Inne numery identyfikacyjne badania
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Inny identyfikator: IRCCS San Raffaele)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Lizosomalna choroba spichrzeniowa
-
Bambino Gesù Hospital and Research InstituteZakończonyCiężka otyłość dziecięca (BMI > 97° szt. -według wykresów BMI Centers for Disease Control and Prevention-) | Zmienione testy czynnościowe wątroby | Nietolerancja glikemicznaWłochy
-
Spero TherapeuticsZakończonyKompleks Mycobacterium Avium | Niegruźlicze Mycobacterium Pulmonary DiseaseStany Zjednoczone
-
Janssen Pharmaceutical K.K.RekrutacyjnyOporna na leczenie Mycobacterium Avium Complex-lung Disease (MAC-LD)Tajwan, Republika Korei, Japonia
-
Adelphi Values LLCBlueprint Medicines CorporationZakończonyBiałaczka z komórek tucznych (MCL) | Agresywna mastocytoza układowa (ASM) | SM w Assoc Clonal Hema Lineage Non-mast Cell Lineage Disease (SM-AHNMD) | Tląca się mastocytoza układowa (SSM) | Indolentna układowa mastocytoza (ISM) Podgrupa ISM w pełni zatrudnionaStany Zjednoczone
Badania kliniczne na Terapia genowa OTL-200
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktywny, nie rekrutującyLizosomalne choroby spichrzeniowe | Leukodystrofia metachromatycznaWłochy
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktywny, nie rekrutującyLizosomalna choroba spichrzeniowa | Leukodystrofia metachromatycznaWłochy